胸腺退縮
Involution (shrinking) of the thymus after the neonatal period
Medical condition
胸腺退縮
専門免疫学
症状胸腺の萎縮

胸腺退縮とは、加齢とともに胸腺が縮む（退縮）ことで、胸腺の構造が変化し、組織量が減少する。[1]胸腺退縮は脊椎動物の免疫学における主要な特徴の 1 つで、鳥類、硬骨魚類、両生類から爬虫類まで、ほぼすべての脊椎動物に見られるが、サメのいくつかの種の胸腺は退縮しないことが知られている。[1] [2]このプロセスは遺伝的に制御されており、その原因となる核酸物質は保存された配列 の例である。つまり、現在それを示しているすべての種の共通祖先に発生したため、自然選択によって維持されている（これを形成する圧力は後で説明するように不明であるが）。これは、バイオインフォマティクス専門家にはオーソロジック配列相同性として知られる現象を介している。

T細胞は、 Tリンパ球が骨髄から成熟するために移動してくる胸腺にちなんで名付けられました。胸腺の退縮は、免疫監視機能の低下[3] や高齢者における感染症および癌の発生率の上昇と関連付けられています（場合によっては、リスクは胸腺の大きさに反比例します）。[4]胸腺退縮は免疫老化 と関連付けられていますが、胸腺は若い年齢から退縮し始めるため、老化によって引き起こされるものではありません。[5] ヒトでは、生後1年という早い時期から退縮が始まります。[6]

進歩

新生児期

胸腺は出生前に完全に発達しているが[7] 、 新生児は出生直後は本質的に空の末梢免疫区画を有する。[8] [9]そのため、末梢リンパ組織 にはTリンパ球が存在せず、そこではナイーブな成熟リンパ球が病原体に反応するよう刺激される。[1]末梢系にTリンパ球を定着させるために、新生児期 初期には胸腺のサイズが増加し、その機能が亢進する。[1]

年齢関連性

一部の情報源（どれ？）では、胸腺退縮の開始時期として思春期を挙げていますが、研究では胸腺退縮はそれよりはるかに早い時期に始まることが示されています。 [1] 決定的な違いは、胸腺が真胸腺上皮腔（TES）と血管周囲腔（PVS）という2つの主要構成要素から構成されているという観察から生まれました。 [6] 胸腺造血、すなわちT細胞の成熟は前者でのみ起こります。ヒトでは、TESは生後1年目から中年期（35～45歳）まで3%の割合で減少し始め、その後は死亡するまで1%の割合で減少します。[6] 仮説的には、胸腺は105歳前後で機能を停止するはずですが、[10]骨髄移植患者を 対象とした研究では、40歳以上の患者の大多数で胸腺がナイーブT細胞区画を形成できないことが示されています。[11]

加齢に伴い胸腺産生は質的・量的に変化しますが、胸腺退縮は胸腺間質の進行性劣化と胸腺上皮細胞（TEC）の著しい減少を伴います。胸腺上皮細胞は胸腺造血と新たなT細胞の発生を助けます。[12]

退縮の影響

免疫系が強力な防御反応を発揮する能力は、ナイーブT細胞（TCR）の受容体多様性に依存します。胸腺退縮は、ナイーブTリンパ球（自己抗原に対して寛容で、外来抗原には反応するが、まだ異物による刺激を受けていない成熟T細胞）の産生減少をもたらします。成人では、ナイーブT細胞は主に恒常性増殖、つまり既存のナイーブT細胞の細胞分裂によって維持されていると考えられています。恒常性増殖は、胸腺活動が最小限またはほぼ消失した場合でもTCRを維持するのに役立ちますが、受容体多様性を高めることはありません。[13] 理由は未だ解明されていませんが、TCR多様性は65歳前後で急激に低下します。[13] 胸腺機能とTCR多様性の喪失は、高齢者の免疫機能の低下に寄与し、がん、自己免疫、日和見感染症などの疾患の増加につながると考えられています。[14]

急性胸腺退縮と治療への影響

胸腺退縮は可塑性があり、免疫系を強化するために治療により阻止または逆転させることができるという証拠が増えています。特定の状況下では、胸腺は急性胸腺退縮（一過性退縮とも呼ばれる）を起こすことが示されています。[1]たとえば、一過性退縮は、感染症、 [ 16 ] [17]妊娠、[18] 栄養失調 などのストレス によってヒトやその他の動物で誘発されています。[17] [19] [20]胸腺は冬眠 中に縮小することも示されており、カエルでは季節によって大きさが変わり、冬には小さくなります。[21] 急性胸腺退縮の研究は、たとえば化学療法、電離放射線、またはHIVなどの感染症後に免疫機能を回復できない患者の治療法の開発に役立つ可能性があります。[14]研究では、男性の場合は精巣、女性の場合は卵巣を摘出すると胸腺退縮の速度が低下することが示されており、性ホルモン、特にテストステロンが退縮プロセスに顕著な影響を与えることが示されています。しかし、性ホルモンがこのプロセスをどのように緩和するかはまだ完全には解明されていません。他の研究では、グレッグ・フェイのTRIIM試験の結果から、ヒト成長ホルモン（HGH）、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、メトホルミンの投与後に胸腺退縮の臨床的に有意な逆転が見られました。[22]これら2つの結果は、HGHとオートファジーにおけるmTOR阻害が胸腺退縮を逆転させ、テストステロンが胸腺退縮を促進することを意味している可能性があります。[23]さらに、カロリー制限はマウスの加齢による胸腺退縮を軽減することが示されている。[24]

未知の選択圧

胸腺退縮は、その悪影響にもかかわらず、ほとんどの脊椎動物に発生するため、進化上の謎のままです。

これは老化によって引き起こされるものではないため、多くの科学者は、器官の退縮には進化的圧力が働いていた可能性があると仮説を立てています。いくつかの仮説は以下のとおりです。

  • 胸腺内に提示される抗原と強く相互作用する発達中のT細胞は、プログラム細胞死を誘導される。その目的は、自己反応性T細胞の削除である。胸腺内に提示される抗原が真に自己由来のものである場合にはこの方法は有効であるが、胸腺に侵入した病原微生物由来の抗原は、このプロセス全体を阻害する可能性がある。自己免疫を引き起こすT細胞を削除するのではなく、侵入した病原体を排除できるT細胞を削除する。この問題を最小限に抑える方法の一つとして、胸腺が最も無傷である可能性が高い生涯の時期に、できるだけ多くの長寿命T細胞を産生することが提案されている。この時期は通常、生物が非常に若く、機能的な母体免疫系の保護下にある時期である。[25]そのため、例えばマウスやヒトでは、非常に機能的な胸腺を持つのに最適な時期は出生前である。
一方、ウィリアムズ[26]の老化の進化理論では、強化された初期機能に対する強い選択が、拮抗的な多面的発現を通じて、後に発生する有害な影響を容易に調整し、それが胸腺の特に早期の死滅を潜在的に説明できることがよく知られています。
  • 使い捨て体細胞仮説と生命史仮説は、胸腺退縮にはトレードオフが関与しているという点において共通しています。免疫系は限られた生理的資源をめぐって他の身体系、特に生殖系と競合する必要があるため、身体は人生の各段階で免疫系への投資を差別化する必要があります。若年期には免疫記憶が低いため、免疫系への投資は高くなります。[1]
  • 胸腺退縮が直接的に適応的であることを示唆する仮説もあります。例えば、胸腺退縮は自己免疫やその他の危険の回避[27] 、感染の予防[10]、最適なT細胞レパートリーの生成[28]に役立つ可能性があるという仮説もあります。
  • 亜鉛欠乏も一因となる可能性がある。 [29]

参考文献

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