トクスノスティクスは個別化医療の一部であり、薬理ゲノムバイオマーカー検査（コンパニオン診断検査とも呼ばれる）の発見のための指針を示すものです。これらの検査は、特定の治療薬による治療で個々の患者が重篤な薬物毒性を呈する可能性が高いかどうかを特定します。リスクの高い患者が特定されれば、選択的な投与量の減量や別の薬剤の処方によって薬物毒性を予防することができます。[1] [2] [3]
背景
毒性研究の大部分は、薬物治療を受けた患者の既知の吸収、分布、代謝、排泄遺伝子（ADME）に限定した候補遺伝子研究であった。PharmaADMEコンソーシアム[4]は、毒性バイオマーカーのADME候補遺伝子研究に含めるべき、共通経路内に184の変異体を含む32のコア遺伝子を特定した。この限定された遺伝子パネルを使用して臨床的に検証された毒性バイオマーカーには、経口抗凝固薬ワルファリンの日常的な臨床使用に現在推奨されているP450シトクロムアッセイがある。次世代シーケンシング法とゲノムワイド関連研究を用いると、イントロンとエクソンを含むヒトゲノム全体の数百万の変異体を偏りなく解析することで、薬物誘発毒性の薬理ゲノムマーカーのためのより包括的な毒性アプローチを利用できる。[1]
がん治療薬は、標的治療[5]と化学療法[6]の両方に関連する重大な毒性プロファイルのため、毒性研究の特に適した候補として注目されてきました。ほとんどのがん患者は治療からわずかな利益しか得られませんが、毒性は一般的であり、かなりの罹患率と死亡率を含む重篤な副作用を伴うことがよくあります。早期大腸がんの外科的切除後の補助療法として処方される最も一般的に使用される化学療法薬の1つである5-フルオロウラシル（5FU）は、患者の約4％にのみ利益をもたらしますが、治療を受けた患者の30～40％は、好中球減少症、粘膜炎、手足症候群、下痢、および口内炎などの重篤な毒性に苦しみ、致死的な毒性により治療を受けた人の0.5～1％が死亡します。[7]毒性スクリーニングの使用を通じて、治療前に5FUの毒性を予測するために使用できる遺伝子変異がいくつか特定されました。[8]これらの遺伝子変異は、重篤な薬物毒性の素因を持つ個人を特定するために利用でき、5FU化学療法の用量を減らすことで重篤な毒性副作用を予防することができます。現在臨床現場で利用可能な毒性診断バイオマーカー検査には、イリノテカン、チオグアニン、ワルファリン、5FUのマーカーが含まれます。
毒物学の原則
毒物学研究は4つの重要な要素によって定義されます。[1]
- 分析は、大規模で前向きなランダム化比較臨床試験（すなわち、第III相臨床試験）に組み込む必要があります。
- 対象となる表現型は、臨床的に関連性があり、国際的に標準化された基準を使用して明確に定義され、米国国立がん研究所(NCI)の有害事象共通用語基準(CTCAE) グレード 3～5 の毒性などの体系的に把握されている必要があります。
- 分析は、薬剤の薬物動態および薬力学に関与する経路の表面的な理解に限定されるのではなく、関連するゲノム多様性を最大限に網羅するように偏りのないものでなければなりません。
- 個々の変異体のパフォーマンスは、複合リスク スコアのパフォーマンスと比較する必要があります。複合リスク スコアは、各変異体を個別に分析した場合よりも優れたパフォーマンスを示す可能性があります。
毒性研究に適した分析手法としては、候補遺伝子研究、GWAS、全ゲノムシークエンシングなどが挙げられる。GWASと全ゲノムシークエンシングは最も包括的な手法であるが、過剰適合による偽陽性結果の回避のため、結果の関連性、分析、解釈には慎重な考慮が必要である。提案されているGWASワークフローを以下に示す。[1]
毒性試験の規制監督
毒性バイオマーカーは、それぞれの薬剤と共同開発・承認されたコンパニオン診断検査として使用することができますが、これには市販前承認（PMA）が必要です。米国食品医薬品局（FDA）が2011年7月14日に草案として発行した体外診断用医薬品（IVD）コンパニオン診断機器ガイダンスでは、コンパニオン診断検査は「特定の治療薬による治療の結果として重篤な副作用のリスクが高まる可能性のある患者を特定するために使用できる」とされています。[9]さらに、FDAによる薬理ゲノム研究の提出に関するガイドライン[10]と、欧州医薬品庁（EMA）によるガイダンス草案[11]が存在します。
参考文献
- ^ abcd Church D, Kerr R, Domingo E, Rosmarin D, Palles C, Maskell K, Tomlinson I, Kerr D (2014). 「『トクスグノスティックス』：がん治療における満たされていないニーズ」Nat Rev Cancer (6):440-5. doi:10.1038/nrc3729. PMID 24827503.
- ^ Johnson R, Newport R, Kerr R, Kerr DJ (2014). 「毒性診断：化学療法誘発性副作用の予測と予防」 Personalised Medicine 11 (7):683-685. doi:10.2217/pme.14.56
- ^ DJ Kerr. 「化学療法の安全性：バイオマーカーは役立つか？」 Medscape Oncology、Kerr on Oncology、2014年8月28日。
- ^ PharmaADMEコンソーシアム. Michael S. Phillips Ph.D. 2014年12月30日閲覧。
- ^ Widakowich C, de Castro G Jr, de Azambuja E, Dinh P, Awada A (2007). 「レビュー：固形がんにおける承認済み分子標的療法の副作用」Oncologist (12):1443–1455. PMID 18165622
- ^ Walko CM, McLeod H (2009). 「がん患者に対する主要薬剤の個別投与における薬理ゲノム学的進歩」 Nature Clinical Practice Oncology (6):153-162. doi:10.1038/ncponc1303.
- ^ Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr, DJ (2007)「大腸がん患者における術後化学療法と経過観察：ランダム化試験」Lancet 370: 2020–2029. PMID 18083404.
- ^ ロズマリン D、パジェス C、パグナメンタ A、カウル K、ピタ G、マーティン M、ドミンゴ E、ジョーンズ A、ハワース K、フリーマン＝ミルズ L、ジョンストン E、ワン H、ラブ S、スカダー C、ジュリエ P、フェルナンデス＝ロザディージャ C、ルイス＝ポンテ C、カラセド A、カステルヴィ＝ベル S、カステルズ A、ゴンザレス＝ネイラA、テイラー J、カー R、カー D、トムリンソン I (2014)。腸。土井：10.1136/gutjnl-2013-306571。PMID 24647007
- ^ 「業界および食品医薬品局職員向けガイダンス草案」（PDF） .食品医薬品局. 2011年8月5日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2014年6月13日閲覧。
- ^ 「アーカイブコピー」（PDF） .食品医薬品局. 2009年9月1日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。2008年8月27日閲覧。
{{cite web}}: CS1 maint: archived copy as title (link) - ^ 「ガイダンス」（PDF） www.ema.europa.eu 2014年1月10日。
