トロポモジュリン
トロポモジュリン

トロポモジュリン（TMOD ）はアクチンのマイナス端（尖った端）に結合してキャップし、筋肉細胞と非筋肉細胞のアクチンフィラメントの長さを調節するタンパク質です。 [1]

このタンパク質は、アクチン繊維のマイナス端からADP結合アクチンモノマーが自発的に解離するのを物理的に阻害することで機能します。これは、 capZなどのプラス端キャッピングタンパク質と共に、アクチンフィラメントの構造を安定化させます。エンドキャッピングは、例えば筋原線維のように長寿命のアクチンフィラメントが必要な場合に特に重要です。トロポモジュリンのキャッピング活性を阻害すると、先端からの細いフィラメントの長さが劇的に増加します。[2] [3]

アクチンフィラメントには2つの異なる末端があり、一方は速く作用するとげのある末端、もう一方はゆっくりと成長する尖端です。[4] TMODはアクチンの尖端に結合するため、細胞形態、細胞運動、そして筋収縮に不可欠です。[4] TMODは359個のアミノ酸からなる赤血球タンパク質として同定されており、球状タンパク質です。[5]トロポミオシンが存在しない場合には、トロポモジュリンは尖端フィラメントの伸長と脱重合を部分的に阻害する役割も担います。[6]トロポモジュリンのN末端は棒状です。この部分は、筋細胞と非筋細胞のアクチンフィラメントの反対側にある2つのトロポミオシンのN末端に結合します。[要出典] TMOD は、アクチンフィラメントの尖端のサブユニット交換を制御する能力があるため、低親和性相互作用を介して高親和性結合を行うことができます。[5]上皮細胞では、トロポモジュリンが F-アクチンを側方細胞膜と接着結合で維持しています。[7]トロポモジュリンは尖ったフィラメントの末端にのみ結合し、アクチンモノマーやアクチンフィラメントの横には結合しません。[8]トロポモジュリンは、もともと赤血球膜骨格から分離された 40 kD のトロポミオシン結合タンパク質です。[6]トロポモジュリンは、両方のタンパク質が筋肉サルコメアの細いフィラメントの形成と維持に役割を果たすため、相同タンパク質としてレイオモジンに関連付けられています。[要出典] TMOD と同一視され、構造的に類似するオルソログは UNC-94 です。このタンパク質はTMODと同様に、適切に機能するためにトロポミオシンの存在に依存します。[引用が必要]

遺伝子

TMOD遺伝子は、細胞形態、細胞運動、および筋肉の収縮に重要である。[4]ヒトでは、TMOD1、TMOD2、TMOD3、およびTMOD4の4つのトロポモジュリン遺伝子が特定されている。特定された4つの遺伝子は、アイソフォームとしても認識されている。また、マウスにはこれらのアイソフォームの相同遺伝子も知られている。[9]既知のトロポモジュリン相同遺伝子は、ハエ（ショウジョウバエ）、線虫（C.elegans）、ラット、ニワトリ、およびマウスで特定されている。[8] [9] TMOD遺伝子は、ヒトの組織において異なるレベルで発現している。異なるレベルは、次のように識別できる。最初のレベルは心臓と骨格筋であり、次のレベルは脳、肺、および膵臓に見られ、最後のレベルは胎盤、肝臓、および腎臓に見られる。[5]実験室技術PCRを使用して、TMOD遺伝子が単離され、合計9つのエクソンを持つことが特定され、組織特異的な発現と制御のための代替プロモーターがあると仮定できるようになりました。[5] TMOD1、TMOD3、およびTMOD4は、筋肉で見られる唯一のアイソフォームです。TMOD2は、他のアイソフォームのように筋肉ではなく、脳でのみ見られる唯一の特定されたアイソフォームです。ニューロンに関連付けられている2つのアイソフォームは、TMOD1とTMOD2です。[引用が必要]各アイソフォームの機能は、トロポミオシンとアクチンフィラメントの位置によって異なります。TMODアイソフォームは骨格細胞の安定性に影響を与え、アクチンを制御できるため、胚発生に不可欠であると考えられます。[引用が必要]

  • TMOD1
    • トロポモジュリン1（TMOD1）は様々な部位に存在しますが、特に赤血球、心臓、遅筋に多く見られます。このタンパク質の構造は他のタンパク質とはわずかに異なり、N末端側半分とC末端側半分から構成されています。N末端側半分は大部分が伸長し、構造化されておらず柔軟であるのに対し、C末端側半分はコンパクトに折り畳まれています。[4]抗体がC末端を阻害するTMOD1阻害、またはTMOD1の発現低下により、C末端フィラメントはコンパクトに折り畳まれた状態から細長く細いフィラメントに変化します。その結果、心臓の収縮能力が低下します。[9]ニューロンでは、TMOD1はシナプス形成に不可欠です。TMOD1は、Fアクチンを安定化させることができるため、スパイン形態形成やシナプス形成にも重要です。[7]眼水晶体線維細胞などの上皮細胞において、TMOD1はトロポミオシンとF-アクチンの安定性を維持するのに重要であり、細胞が密集した状態を保ち、組織の機械的完全性を維持します。[7]  
  • TMOD2
    • トロポモジュリン2（TMOD2）は、脳内に多く存在するアイソフォームです。他のトロポモジュリンと同様に、TMOD2はアクチンとトロポミオシンの先端に結合します。これにより、TMOD2はアクチンの核形成と重合を制御します。[10]ニューロンにおいて、TMOD2は樹状突起形成に不可欠であり、樹状突起の分岐を制御します。[7]マウスにおける相同遺伝子を調べると、TMOD2遺伝子の欠損は、多動性、学習・記憶障害を引き起こすことが示されています。[7]
  • TMOD3
    TMOD3ビジュアル
    • トロポモジュリン3（TMOD3）は、膜状骨格と胚発生に必須であることがわかっています。[11] TMOD3は非赤血球系細胞における広範囲にわたるトロポモジュリン遺伝子であり、ラメリポディア突出や細胞運動などのアクチンプロセスを制御します。[11]ラメリポディア突出、つまり密なアクチンフィラメントは通常、TMOD3が最も多く存在するニューロンと上皮細胞に見られます。制御の変化と減少は、ニューロンまたは上皮細胞の機能を劇的に変化させる可能性があります。また、極性上皮細胞の細胞膜と骨格筋の筋小胞体膜にもTMOD 3遺伝子が見られます。[12]このTMODは、ヒト血小板プロテオームで見つかることが知られている4つのアイソフォームの中で唯一のものです。[12] TMOD3は、アクチン膜骨格構造において、ストレスファイバーのFアクチンを覆うことで機能します。TMOD3が存在しない場合は、末梢赤血球生成における赤芽球成熟が阻害されます。[7] TMOD3のアクチン結合は、脂肪細胞においてホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）–Aktシグナリングを介して制御されており、Tmod3は皮質アクチンとトロポミオシンの会合を制御します。TMOD3の制御は、インスリンを介したグルコーストランスポーターGlut4の細胞膜への輸送に不可欠です。[7]腸上皮細胞では、TMOD3が減少するとトロポミオシンとFアクチンの結合が阻害され、細胞の高さが低下します。[7]この細胞の高さの低下は、腸細胞の全体的な機能を変化させる可能性があります。
  • TMOD4
    • トロポモジュリン4（TMOD4）は筋肉にとって必須であり、細いフィラメントの長さを調節し、筋形成と脂肪形成を切り替えることができる。[7] TMOD4の機能は、骨格筋原線維形成中のタンパク質LMOD3と少なくとも1つの共通点がある。[7]

参考文献

  1. ^ Rao JN, Madasu Y, Dominguez R (2014年7月). 「トロポモジュリンによるアクチンフィラメントの尖端キャッピングのメカニズム」. Science . 345 (6195): 463– 467. Bibcode :2014Sci...345..463R. doi :10.1126/science.1256159. PMC  4367809. PMID  25061212 .
  2. ^ Gregorio CC, Weber A, Bondad M, Pennise CR, Fowler VM (1995年9月). 「ニワトリ胎児心筋細胞におけるアクチンフィラメント長維持にはトロポモジュリンによる尖端キャップが必要である」. Nature . 377 (6544): 83– 86. Bibcode :1995Natur.377...83G. doi :10.1038/377083a0. PMID  7544875.
  3. ^ Gunning PW, Ghoshdastider U, Whitaker S, Popp D, Robinson RC (2015年6月). 「組成と機能が異なるアクチンフィラメントの進化」. Journal of Cell Science . 128 (11): 2009– 2019. doi : 10.1242/jcs.165563 . PMID  25788699.
  4. ^ abcd Kostyukova AS, Choy A, Rapp BA (2006年10月). 「トロポモジュリンは2つのトロポミオシンに結合する：アクチンフィラメントキャッピングの新規モデル」.生化学. 45 (39): 12068– 12075. doi :10.1021 / bi060899i. PMC 2596622. PMID  17002306. 
  5. ^ abcd オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：トロポモジュリン1; TMOD1 - 190930
  6. ^ ab Weber A, Pennise CR, Babcock GG, Fowler VM (1994年12月). 「トロポモジュリンはアクチンフィラメントの尖端を覆う」. The Journal of Cell Biology . 127 (6 Pt 1): 1627–35 . doi :10.1083/jcb.127.6.1627. PMC 2120308. PMID 7798317  . 
  7. ^ abcdefghij Ghosh, A.; Fowler, VM (2021). 「トロポモジュリン」. Current Biology . 31 (10): R501 – R503 . Bibcode :2021CBio...31.R501G. doi :10.1016/j.cub.2021.01.055. PMID  34033779.
  8. ^ ab Weber A, Pennise CR, Fowler VM (1999年12月). 「トロポモジュリンは、全ての尖端フィラメントにおいてADP.P(i)-アクチンをADP-アクチンに変換することにより、有棘末端キャップドアクチンフィラメントの臨界濃度を増加させる」The Journal of Biological Chemistry . 274 (49): 34637–45 . doi : 10.1074/jbc.274.49.34637 . PMID  10574928.
  9. ^ abc Cox PR, Siddique T, Zoghbi HY (2001-10-17). 「トロポモジュリン2および4のゲノム構成と、YL-1およびトロポモジュリン4の異常な遺伝子間およびエクソン内スプライシング」. BMC Genomics . 2 (1) 7. doi : 10.1186/1471-2164-2-7 . PMC 59888. PMID 11716785  . 
  10. ^ Kuruba B, Starks N, Josten MR, Naveh O, Wayman G, Mikhaylova M, Kostyukova AS (2023年8月). 「トロポモジュリン2の樹状突起スパインの再編成とダイナミクスへの影響」. Biomolecules . 13 (8): 1237. doi : 10.3390/biom13081237 . PMC 10515316. PMID 37627302  . 
  11. ^ Jin C, Chen Z, Shi W, Lian Q (2019年5月). 「トロポモジュリン3はMAPK/ERKシグナル伝達経路を活性化することで肝癌の進行を促進する」. Oncology Reports . 41 (5): 3060– 3068. doi : 10.3892/or.2019.7052 . PMID  30864730.
  12. ^ ab Sui Z, Nowak RB, Sanada C, Halene S, Krause DS, Fowler VM (2015年7月). 「トロポモジュリン3によるアクチン重合の制御は、巨核球アクチン組織化と血小板生合成を制御する」Blood . 126 (4): 520– 530. doi :10.1182/blood-2014-09-601484. PMC 4513252. PMID  25964668 . 

さらに読む

  • Fowler, Velia M. (2013). 「ヒト赤血球の細胞膜」.脊椎動物の細胞膜の機能的構成. Current Topics in Membranes. Vol. 72. pp.  39– 88. doi :10.1016/B978-0-12-417027-8.00002-7. ISBN 978-0-12-417027-8. PMID  24210427。
  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のトロポモジュリン
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