バノキセリン
化合物

医薬品化合物
バノキセリン
臨床データ
その他の名称GBR-12909; ボクセプラジン; I-893
ATCコード
  • なし
薬物動態データ
消失半減期約6時間
識別番号
  • 1-[2-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン
CAS番号
  • 67469-69-6 チェックY
  • HCl:  67469-78-7 チェックY
PubChem CID
  • 3455
ドラッグバンク
  • DB03701 チェックY
  • HCl:  DBSALT001866
ケムスパイダー
  • 3337 チェックY
  • HCl: 94684
UNII
  • 90X28IKH43
  • HCl:  MWO1IP03EV チェックY
ChEBI
  • CHEBI:64089
  • HCl:  CHEBI:64086
ChEMBL
  • ChEMBL281594 チェックY
コンプトックスダッシュボード （EPA）
  • DTXSID8045143
化学および物理的データ
化学式C 28 H 32 F 2 N 2 O
モル質量450.574  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • インタラクティブ画像
  • Fc1ccc(cc1)C(OCCN2CCN(CC2)CCCc3ccccc3)c4ccc(F)cc4
  • InChI=1S/C28H32F2N2O/c29-26-12-8-24(9-13-26)28(25-10-14-27(30)15-11-25)33-22-21-32-19-17-31(18-20-32)16-4-7-23-5-2-1-3-6-23/h1-3,5-6,8-15,28H,4,7,16-22H2 チェックY
  • 凡例:NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N チェックY

バノキセリンは、不整脈およびコカイン依存症の治療薬として評価されている治験薬です。バノキセリンはピペラジン誘導体であり、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニントランスポーター阻害薬、心臓hERG再分極カリウムチャネル（IKr） 遮断薬など、複数の薬理活性を有します

研究

コカイン依存症の治療

バノキセリンは、コカインの代替として、また報酬効果を阻害するために、コカイン依存症の治療に使用するための研究が行われてきました。半減期の長い競合アゴニストを使用するこの戦略は、メタドンの代替としてヘロインなどのオピオイド依存症の治療に効果的に使用されてきました。バノキセリンがコカイン依存症の治療にも同様に使用できることが期待されていました。[1] [2]

研究では、バノキセリンにはニコチン性アセチルコリン受容体拮抗作用などの追加の作用機序がある可能性があることも示唆されており、[3]アルコール使用障害の動物モデルにおいてアルコール消費量を減らすことも示されています。[4]

バノキセリンは第II相臨床試験まで実施されたが[5] [6] [7] 、コカイン使用時のQTc延長効果が観察されたため開発は中止された。 [8]

しかしながら、バノキセリン類似体はコカイン中毒の治療薬として研究が続けられています。[9] [10]例えば、GBR化合物はピペラジンをベースとし、近位窒素と遠位窒素を有しています。ピペリジン類似体は、GBR化合物とは異なり「ピペラジン結合部位」への親和性を持たないものの、依然として完全に活性なDRIであることが判明しました。さらに、SAR （構造活性相関）解析により、2つのフルオロフェニル環をピペラジンに結合させる原子は4つありますが、鎖中のエーテルを省略して三級窒素に置き換えることができることが明らかになりました。バノキセリンはドーパミン伝達物質の遮断薬であり、ノルアドレナリン伝達物質には作用しませんが、側坐核におけるドーパミンを大幅に増加させますが、前頭前皮質における細胞外ドーパミンの増加には効果がありません。[11]

抗不整脈薬

バノキセリンは、不整脈に対する潜在的に効果的な治療薬です。不整脈の重要な原因は、増殖シグナルが終結せず、不応期後も心臓を早期興奮させ続ける電気生理学的事象であるリエントリーです。[12]

バノキセリンは再入回路の形成を阻止する作用を持つと考えられます。バノキセリンは、再循環する電気信号を遮断し、再入回路の形成を阻止することで、心房粗動および心房細動（いずれも心臓の不整脈）を終結させます。 [13]バノキセリンは不整脈の再発を減少させる傾向も示しており、バノキセリンを服用していた被験者では心房粗動または心房細動を再現することが非常に困難でした。[14]

細胞培養、犬を宿主とした実験は成功しており[要出典]、試験は人間を対象とした試験へと移行している。

ヒト臨床試験では、バノキセリンは用量を増やして投与したところ、治療用量よりもはるかに高い濃度でも副作用を示さず、非常に良好な治療指数を示した。[14] 犬では、有効な治療用量は76 ng/ml～99 ng/mlであったが、血漿濃度が550 ng/mlに達しても有害な副作用は見られず、望ましい治療指数を示した。[14]

バノキセリンの大きな利点の一つは、最も類似しているアミオダロンと同じような有害な副作用を引き起こさないと思われることである。[15]

その他

バノキセリンは逆説的に、げっ歯類におけるメタンフェタミンの行動効果を増強することが分かっています。[16]

薬理学

作用機序

バノキセリンは強力かつ選択的なドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）です。バノキセリンは、ドーパミントランスポーター（DAT）の標的部位にコカインの約50倍の強さで結合しますが[17]、同時にドーパミンの放出を阻害します。この複合効果によりドーパミンレベルはわずかに上昇するのみで、バノキセリンは軽度の刺激作用しか示しません[18] 。バノキセリンは心臓hERG再分極カリウムチャネル（IKr）の強力な遮断薬であることも観察されており、心毒性の懸念があります[14] 。バノキセリンは、セロトニントランスポーターにもナノモル親和性で結合します[19]

細胞レベルでは、バノキセリンは心臓のイオンチャネルを遮断する作用があります。[15] バノキセリンは多チャネル遮断薬であり、IKr（カリウム）、L型カルシウム、およびナトリウムイオンチャネルに作用します。[15] これらの特定のチャネルを遮断することで、細胞の活動電位が延長し、再入回路による再活性化が防止されます。この遮断は頻度に強く依存しており、心臓のペーシングが増加すると、バノキセリンによるイオンチャネル遮断の頻度も増加します。[15]

社会と文化

歴史

バノキセリンは、心臓の抗不整脈薬としての第III相臨床試験の参加者を募集していた最中に安全性に関する懸念が浮上した薬剤です。第IIb相臨床試験では問題なく合格していましたが、ラグナ・ファーマシューティカルズ社は安全性の問題を発見し、会社と3000万ドルの新規心臓薬開発の取り組みを中止しました。[20]以前はパーキンソン病とうつ病の治療薬として適応がありましたが、これらの疾患に対する有意な効果はありませんでした。[15]

化学

合成

バノキセリンは、2つの異なるアルキル側鎖が結合したピペラジンです。その合成では、tert-ブチルオキシカルボニル保護基（Boc基）を用いて、一方の窒素原子の反応性をマスクし、もう一方の窒素原子をアルキル化します

1-Boc-ピペラジン（1）と（3-ブロモプロピル）ベンゼン（2）の反応で（3）が得られ、これを酸でBoc基を除去すると1-（3-フェニルプロピル）ピペラジン（4）が得られる。また、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド（5）2当量とギ酸エチル（6）を用いたグリニャール反応により、ビス（4-フルオロフェニル）メタノール（7）が得られる。リン酸存在下、 2-クロロエタノール（8）とのエーテル化により、第二のアルキル化パートナー（9）が得られる。これを（4）と収束合成することで、バノキセリンが得られる。[21] [22]

参照

  • 作用持続時間が長いバノキセリン誘導体、DBL-583
  • 4,4-ジフェニルブチルピペラジンをベースにした関連するドーパミン再取り込み阻害剤はPR-000608 [143759-63-1]と呼ばれています。

参考文献

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