アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）[5]は、腸、腎臓、精巣、胆嚢、心臓の細胞膜に結合した状態（mACE2）か、可溶性の状態（sACE2）で存在する酵素です。 [6] [7] [8]膜結合型および可溶性ACE2はどちらも、血圧を抑制するために存在するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の不可欠な要素です。mACE2は、基質提示によって制御されるプロセスで酵素ADAM17によって切断されます。ADAM17による切断によって細胞外ドメインが放出され、可溶性ACE2（sACE2）が生成されます。[9] ACE2酵素活性は、アンジオテンシンII（血圧を上昇させる血管収縮ペプチド）をアンジオテンシン（1-7） （血管拡張剤）に加水分解する触媒作用により、RAASの古典的な作用に拮抗して血圧を低下させます。[8] [10] [11]アンジオテンシン（1-7）はMasR受容体に結合して局所的な血管拡張を引き起こし、血圧を低下させます。[12]この血圧低下により、このプロセス全体が心血管疾患の治療における有望な薬物ターゲットとなっています。[13] [14]

mACE2は、 HCoV-NL63、SARS-CoV、SARS-CoV-2などの一部のコロナウイルスの細胞内への侵入口としても機能します。[5] mACE2の機能は生物学的受容体の機能ではありませんが、ウイルスと受容体のように相互作用するため、 ACE2受容体とも呼ばれています。[15]この酵素のヒト版はhACE2と呼ばれます。[16]

組織分布

mACE2は主に小腸と十二指腸の腸管上皮細胞、腎臓の近位尿細管細胞、胆嚢の腺細胞、精巣のセルトリ細胞とライディッヒ細胞の細胞膜に付着している。[6]人体内のmACE2の発現プロファイルは最近、Human Protein Atlasチームによって、2つの独立した抗体を使用した厳格な免疫組織化学分析など、遺伝子発現を分析するためのさまざまな方法を組み合わせた大規模マルチオミクスアプローチを使用して徹底的に評価された。[6] [17]上記の問題に加えて、mACE2の発現は特定の組織内の血管の内皮細胞と周皮細胞、心臓組織の心筋細胞、甲状腺、精巣上体、精嚢、膵臓、肝臓、胎盤内のより小さな細胞サブセットでも確認されている。SARS-CoV-2の主な感染経路は呼吸器系であるにもかかわらず、タンパク質レベルおよびmRNAレベルの両方で、その発現は極めて限定的である。呼吸器系における発現は主に上気管支および鼻粘膜上皮、特に繊毛細胞に限定されている。[18]

構造

膜結合型アンジオテンシン変換酵素2（mACE2）は、腸管上皮細胞、腎尿細管細胞などの細胞の表面に位置する亜鉛含有金属酵素である。 [6] [19] mACE2タンパク質は、 N末端ペプチダーゼM2ドメインとC末端コレクチン腎アミノ酸トランスポータードメインを含む。[19]

mACE2はI型膜タンパク質であり、酵素活性ドメインは腸管やその他の組織の細胞表面に露出しています。[6] [7] mACE2の細胞外ドメインは、血圧を調節するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の保護期に、シェダーゼ酵素ファミリーに属するADAM17と呼ばれる別の酵素によって膜貫通ドメインから切断されます。切断されたタンパク質は可溶性ACE2またはsACE2と呼ばれます。sACE2は血流に放出され、過剰なアンジオテンシンIIをアンジオテンシン1-7に変換する機能があります。アンジオテンシン1-7はMasR受容体に結合し、局所的な血管拡張を引き起こして血圧を低下させます。過剰なsACE2は最終的に尿中に排泄されます。[20] [21]

関数

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の保護段階において、可溶性ACE2（sACE2）の重要な機能は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の拮抗作用です。ACEはアンジオテンシンIを血管収縮作用のあるアンジオテンシンIIに 分解し、これが一連のホルモン反応を引き起こします。これはRAASの有害な段階の一部であり、最終的には血圧の上昇につながります。ACE2はACEと反対の作用を持ち、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン（1-7）に分解することで血圧を下げます。[22] [23]

sACE2は、RAASの保護段階の一部として、アンジオテンシンII（Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe）からカルボキシル末端アミノ酸フェニルアラニンを切断し、それを血管拡張剤アンジオテンシン（1-7）（H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH）に加水分解します。これがMas受容体に結合し、最終的に血圧を低下させます。[24] [19] sACE2はまた、 [des-Arg9]-ブラジキニン、アペリン、ニューロテンシン、ダイノルフィンA、グレリン など、多数のペプチドを切断することができます。[19]

mACE2は中性アミノ酸トランスポーターSLC6A19の膜輸送も制御しており、ハートナップ病に関与していることが示唆されている。[25] [26] [27]

マウスの研究では、ACE2（膜結合型か可溶性型かは不明）が血糖値の調節に関与していることが示されているが、そのメカニズムはまだ確認されていない。[28] [29]

臨床的意義

コロナウイルスの侵入口

膜貫通タンパク質であるmACE2は、HCoV -NL63 [5] 、SARS-CoV （ SARSの原因）[30] [31] [ 32] 、 SARS-CoV-2（COVID-19の原因） [33] [34] [35] [36] [ 37 ] [ 38 ]など、いくつかのコロナウイルスの主な侵入受容体です。ウイルスのスパイクS1タンパク質が宿主細胞上のmACE2の酵素ドメインに結合すると、エンドサイトーシスが開始され、ウイルスと酵素の両方がエンドソームに移行します。[39] [40]培養でエンドサイトーシスを阻害すると、ウイルス粒子が細胞表面に捕捉されます。 [ 41]スパイクタンパク質自体も、ACE2のダウンレギュレーションを通じて内皮を損傷する可能性があります。 [42]スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）はACE2に特異的に結合し、ウイルスの侵入と複製を可能にするが、[38]サーファクタントタンパク質SP-AとSP-Dはこの相互作用の強度を低下させる可能性がある。[38]

心臓組織におけるmACE2を介したSARS-CoVとSARS-CoV-2の結合は、心筋炎に関連している。SARSの発生中、致死的な症例の35%の心臓標本でウイルスRNAが検出され、[43]病気の心臓は健康な心臓よりも高いレベルのmACE2を発現している。[44]侵入には、潜在的な治療標的である宿主セリンプロテアーゼTMPRSS2によるスパイクタンパク質のプライミングも必要であり、 [45] [18]スパイクのグリコシル化の破壊はウイルスの侵入を著しく阻害する。[46]マウスでは、スパイク結合によりmACE2が内在化および分解されて減少し、肺障害に寄与する。[47] [48]対照的に、sACE2は血管拡張薬であるアンジオテンシン1-7の形成を促進することで肺障害を防ぎ、コロナウイルスのスパイクに結合して中和することもある。[ 37] [49]

げっ歯類の研究では、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）がmACE2を上方制御することが示されているため、感染症を悪化させる可能性があるという懸念が生じている。[50] [51]しかし、2012年の系統的レビューとメタアナリシスでは、ACE阻害薬が肺炎リスクを34％低減し、肺炎関連死亡率を低下させたことが明らかになった。[52] 2020年に湖北省で行われた研究では、ACE阻害薬またはARBを服用している高血圧のCOVID-19患者の死亡率（3.7％）は、服用していない患者（9.8％）と比較して低かったと報告されている。[53]中止をめぐる議論があるにもかかわらず、[54]専門学会は、COVID-19患者に対してACE阻害薬とARBの継続を推奨している。[55] [56] [57]血漿中のACE2レベルが高いと、COVID-19の転帰が悪化することが予測され、高血圧や心臓病の患者では値が上昇する。[58]

ACE2はSARS-CoV-2の侵入受容体であるため、遺伝的変異が感染感受性に影響を与える可能性がある。いくつかの研究では、ACE2ミスセンス変異がスパイク結合親和性[59] [60] [61]と擬似ウイルス侵入感受性を変化させることが報告されている。[62]稀な変異体では完全な耐性を付与することもある。[61]細胞表面におけるACE2の発現レベルも感受性と組織指向性に影響を与える。 [62] [63]これは、SARS-CoV-2の分布が組織におけるACE2の発現に依存するためである。[64] X染色体上の変異（rs190509934:C）はACE2の発現を37%低下させ、COVID-19の重症化に対する予防効果と関連付けられている。[65]

組み換えACE2

組換えヒトACE2（rhACE2）は、酵素活性を持つ可溶性の「デコイ」として開発されており、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に結合して細胞侵入を阻害するとともに、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン-(1-7)に変換することで、レニン-アンジオテンシン系のバランスを取り戻す働きがあります。この二重のメカニズムが、ウイルス性肺炎や肺または血管損傷への応用が提案されている根拠となっています。[66] [67]ヒトにおいて、rhACE2の半減期は約10時間、作用発現は約30分、持続時間は約24時間です[68]。従来のRAS阻害剤に不耐性のある患者や、血中アンジオテンシンII濃度が上昇している患者に有用である可能性があります。[68]

前臨床研究では、肺損傷に対する保護効果が実証されている。リポ多糖類誘発性急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の子豚モデルでは、rhACE2 が肺血流と酸素化を改善した。[68]臨床グレードのヒト組み換え可溶性ACE2（hrsACE2）も、試験管内試験（in vitro）でベロ細胞からのSARS-CoV-2の回収を1,000～5,000倍減少させたが、マウス相同遺伝子にはそのような効果はなく、デコイ機構と一致している。[69]ウイルスのスパイクタンパク質に対する親和性を高めた改変ACE2変異体は、試験管内試験（ in vitro ）でSARS-CoV-2を中和し、[70]ナノモルのスパイク結合を持つ三重変異体（sACE2.v2.4）は[70]肺細胞株への疑似ウイルスの侵入を阻止し、ACE2ヒト化マウスにおけるSARS-CoV-2誘発性ARDSを予防した。[71] Fc融合体、多量体、親和性を高めた構造物などの新しい形式は、半減期を延長し、免疫回避変異体に対する中和範囲を広げるために設計されており、ACE2デコイは潜在的に変異体に依存しない抗ウイルス戦略として位置付けられています。[67]

臨床的には、静脈内rhACE2（APN01/GSK2586881とも呼ばれる）は、ARDS [72] 、 肺動脈性高血圧症（PAH）、および重症COVID-19を対象に試験されており、気道への直接曝露を目的としたネブライザーまたは吸入製剤の研究も行われている。[67] [73]初期の試験では、許容できる安全性と薬力学的変化（アンギオテンシンIIの減少、アンギオテンシン-(1-7)の増加）が示され、この薬剤はCOVID-19を対象とした第II相試験に進んだ。[74]しかしながら、レビューでは臨床的有効性は未だ証明されていないことが強調されており、最適な投与量、送達経路、および「デコイのみ」の構造と比較して触媒活性を維持すべきかどうかを明らかにするためには、さらなるランダム化試験が必要である。[67]全体的に、rhACE2と次世代ACE2デコイは、特にモノクローナル抗体抗ウイルス薬が新しいSARS-CoV-2変異体に対する効力を失っているため、有望な宿主標的治療薬であり続けています。[66]

参照

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