血管新生を示す3D医療アニメーション

血管新生は、既存の血管か​​ら新しい血管が形成される生理学的プロセスであり、 [1] [2] [3]血管新生の初期段階で形成される。血管新生は、主に出芽と分裂のプロセスによって血管系の成長を継続させるが、合体血管新生、[4]血管の伸長と血管のコオプテーションなどのプロセスも役割を果たす。[2]血管新生は、中胚葉細胞前駆細胞からの内皮細胞の胚形成であり、[5]および新生血管形成によるものであるが、議論は必ずしも正確ではない（特に古い文献）。発生中の胚における最初の血管は血管新生によって形成され、その後、血管新生は、発生中および疾患における血管の成長のほとんど、あるいはすべてに関与する。 [6] [7] [8]

血管新生は、成長と発達、創傷治癒、肉芽組織の形成において正常かつ重要なプロセスです。しかし、腫瘍が良性から悪性の状態に 移行する際の基本的なステップでもあり、癌治療における血管新生阻害剤の使用につながっています。[9]腫瘍の成長における血管新生の重要な役割は、1971年にジュダ・フォークマンによって初めて提唱されました。彼は腫瘍を「熱く血まみれ」と表現し、[10]少なくとも多くの腫瘍の種類では、フラッシュ灌流や充血さえも特徴的であることを示しています。

種類

血管新生の萌芽

萌芽性血管新生は、最初に特定された血管新生の形態であり、そのため、腸重積性血管新生よりもはるかによく理解されています。それは、よく特徴付けられたいくつかの段階で起こります。最初のシグナルは、血管系が欠如している組織領域から来ますこれらの領域で認められる低酸素症により、組織は代謝活動を行うために必要な栄養素と酸素の存在を要求する。このため、実質細胞は血管新生促進成長因子である血管内皮増殖因子（VEGF-A）を分泌する。[11] これらの生物学的シグナルは、既存の血管に存在する内皮細胞の受容体を活性化する。次に、活性化された内皮細胞（別名先端細胞） [12]はプロテアーゼと呼ばれる酵素を放出し始め、基底膜を分解して内皮細胞が元の（親）血管壁から脱出できるようにする。次に、内皮細胞は周囲のマトリックスに増殖し、隣接する血管に接続する固体の芽を形成する。増殖している細胞は先端細胞の後ろに位置し、柄細胞として知られている。[12]これらの細胞の増殖により、毛細血管の芽は同時に長さを成長することができる。

芽が血管新生刺激源に向かって伸びるにつれて、内皮細胞はインテグリンと呼ばれる接着分子を用いて並行して移動します。これらの芽はその後、細胞が血管新生部位に移動するにつれてループを形成し、本格的な血管腔になります。芽形成は1日に数ミリメートルの速度で起こり、血管系の隙間を越えて新しい血管が成長することを可能にします。これは、既存の血管を分割するのではなく、全く新しい血管を形成するため、分割血管新生とは大きく異なります。

腸重積性血管新生

腸重積性血管新生は、分割性血管新生としても知られ、既存の血管を2つに分割して新しい血管を形成することです

腸重積は新生仔ラットで初めて観察されました。このタイプの血管形成では、毛細血管壁が内腔に伸びて、1つの血管を2つに分割します重積性血管新生には4つの段階があります。まず、2つの対向する毛細血管壁が接触領域を形成します。次に、内皮 細胞接合が再編成され、血管二重層が穿孔され、成長因子と細胞が内腔に浸透できるようになります。3番目に、接触領域で2つの新しい血管の間にコアが形成され、周皮細胞と筋線維芽細胞で満たされます。これらの細胞は、血管内腔の成長のための細胞外マトリックスを提供するために、コラーゲン繊維をコアに敷き詰め始めます。最後に、基本構造を変更することなく、コアが肉付けされます。重積性血管新生は、既存の細胞の再編成であるため重要です。これにより、内皮細胞の数がそれに応じて増加することなく、毛細血管の数を大幅に増加させることができます。これは、新しい血管が発達するたびに新しい細胞で豊かな微小血管系を作成するための十分な資源がないため、胚発生において特に重要です。 [13]

癒合性血管新生

癒合性血管新生は血管新生の一形態であり、毛細血管が融合または癒合してより大きな血管を形成し、それによって血流と循環が増加する重積性血管新生の逆であると考えられています。[14]癒合性血管新生は発生学の領域を超えて研究されています。腫瘍などの新生血管の形成に役割を果たしていると考えられています。[15]

生理学

機械的刺激

血管新生の機械的刺激は十分に特徴付けられていません。毛細血管に作用して血管新生を引き起こすせん断応力についてはかなりの議論がありますが、現在の知見では、筋収縮の増加が血管新生を促進する可能性があることが示唆されています。 [16]これは、運動中の一酸化窒素の産生増加によるものと考えられます。一酸化窒素は血管拡張を引き起こします。

化学的刺激

血管新生の化学的刺激は、インテグリンやプロスタグランジンなどの様々な血管新生タンパク質、およびVEGF、FGFなどの いくつかの成長因子によって行われます。

概要

FGF

線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリーは、そのプロトタイプメンバーであるFGF-1（酸性FGF）とFGF-2（塩基性FGF）を擁し、現在までに少なくとも22のメンバーが知られています。[21]ほとんどは16～18 kDaの単鎖ペプチドであり、ヘパリンおよびヘパラン硫酸に対して高い親和性を示します。一般的に、FGFはヘパリンプロテオグリカンの存在下で細胞表面のFGF受容体に結合し、様々な細胞機能を刺激します。FGF受容体ファミリーは7つのメンバーで構成され、すべての受容体タンパク質は単鎖受容体チロシンキナーゼであり、FGFを介した受容体二量体化のメカニズムによって誘導される自己リン酸化によって活性化されます。受容体の活性化はシグナル伝達カスケードを引き起こし、遺伝子活性化や細胞分化、増殖、マトリックス溶解などの多様な生物学的反応を引き起こし、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞の成長に重要な細胞分裂促進活性のプロセスを開始します。FGFファミリーの全22メンバーの中で唯一FGF-1は7つのFGF受容体サブタイプすべてに結合できるため、FGFファミリーの中で最も広く作用するメンバーであり、FGF受容体の上方制御が起こる損傷（低酸素）組織で血管新生反応を起こすために必要な多様な細胞タイプに対する強力な細胞分裂促進因子となります。[22] FGF-1は、内皮細胞や平滑筋細胞など、動脈血管の構築に必要なすべての細胞タイプの増殖と分化を刺激します。この事実は、 FGF-1を、主に新しい毛細血管の形成を促進する血管内皮増殖因子（VEGF）などの他の血管新生促進増殖因子と区別するものである。 [23] [24]

FGF-1に加えて、線維芽細胞増殖因子-2（FGF-2またはbFGF）の最も重要な機能の1つは、内皮細胞の増殖と内皮細胞の管状構造への物理的な組織化を促進し、血管新生を促進することです。FGF-2はVEGFやPDGF（血小板由来増殖因子）よりも強力な血管新生因子ですが、FGF-1ほど強力ではありません。aFGF（FGF-1）とbFGF（FGF-2）は、血管の成長を刺激するだけでなく、創傷治癒においても重要な役割を果たします。これらは、血管新生と肉芽組織の発達を引き起こす線維芽細胞と内皮細胞の増殖を刺激し、どちらも創傷治癒過程の早期に血液供給を増加させ、創傷空間／空洞を埋めます。

VEGF

血管内皮増殖因子（VEGF）は、血管新生に大きく寄与し、所定のネットワーク内の毛細血管の数を増やすことが実証されている。初期の試験管内試験では、ウシの毛細血管内皮細胞はVEGFとbFGFによる刺激を受けて増殖し、管状構造の兆候を示すことが実証されたが、結果はVEGFでより顕著だった。[25] VEGFの上方制御は、運動に対する生理的反応の主要な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷の治療法になる可能性があると考えられている。[26] [27] [28] [29] 試験管内試験では、VEGFが血管新生の強力な刺激因子であることが明らかになっており、この増殖因子の存在下では、播種した内皮細胞が増殖して移動し、最終的に毛細血管に似た管状構造を形成する。[16] VEGFは、内皮細胞 で大規模なシグナル伝達カスケードを引き起こす。 VEGF受容体2（VEGFR-2）への結合は、チロシンキナーゼシグナル伝達カスケードを開始させ、血管透過性（eNOS、NO産生）、増殖/生存（bFGF）、遊走（ICAM/VCAM/MMP）、そして最終的に成熟血管への分化を刺激する因子の産生を刺激します。機械的には、VEGFは筋収縮によって上昇し、患部への血流増加の結果として生じます。血流増加はまた、 VEGF受容体1および2のmRNA産生の大幅な増加を引き起こします。受容体産生の増加は、筋収縮が血管新生に関連するシグナル伝達カスケードの上昇を引き起こす可能性があることを意味します。血管新生シグナル伝達カスケードの一部として、NOは血管新生反応の主要な寄与因子であると広く考えられています。これは、NOの阻害が血管新生成長因子の効果を著しく低下させるためです。しかし、運動中のNO阻害は血管新生を阻害しないことから、血管新生反応には他の因子が関与していることが示唆されます。[16]

アンジオポエチン

アンジオポエチンであるAng1とAng2は、マウスノックアウト研究で実証されているように、成熟した血管の形成に必要です。 [30] Ang1とAng2は、受容体であるTie-1とTie-2に結合することで作用するタンパク質成長因子です。これは多少議論の余地がありますが、細胞シグナルは主にTie-2によって伝達されるようです。ただし、いくつかの論文ではTie-1を介した生理学的シグナル伝達も示されています。これらの受容体はチロシンキナーゼです。したがって、リガンド結合によって二量体化が起こり、主要なチロシンのリン酸化が開始されると、細胞シグナル伝達を開始することができます。

MMP

血管新生に大きく寄与するもう一つの因子は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）です。MMPは血管壁を堅固に保つタンパク質の分解を助けます。このタンパク質分解により、血管新生の萌芽に見られるように、内皮細胞が間質マトリックスへと脱出することが可能になります。MMPの阻害は、新しい毛細血管の形成を防ぎます。[31]これらの酵素は、細胞外マトリックスの破壊が微小血管系の完全性を低下させるため、血管形成プロセスにおいて高度に制御されています。[16]

Dll4

デルタ様リガンド4（Dll4）は、血管新生に負の調節効果を持つタンパク質です。[32] [33] Dll4は、ノッチファミリー受容体の膜貫通リガンドです。デルタ様リガンド4の影響を明らかにするために多くの研究が行われてきました。特に、ある研究では、Dll4が腫瘍の血管分布と増殖に及ぼす影響を評価しました[34]腫瘍が成長し発達するためには、適切な血管系が必要です。VEGF経路は血管系の発達に不可欠であり、それが腫瘍の成長を助けます。VEGFとDll4の同時阻害は、腫瘍全体の腫瘍の進行と血管新生を阻害します。これは、内皮細胞シグナル伝達の阻害により、内皮細胞の増殖と発芽が遮断されるためです。この阻害により、細胞は制御不能に増殖することがないため、この時点で癌は停止します。しかし、阻害が解除されると、細胞は再び増殖を開始します。[35]

クラス3セマフォリン

クラス3セマフォリン（SEMA3）は、内皮細胞の接着、遊走、増殖、生存、および周皮細胞の動員を調節することにより、血管新生を制御します。[18]さらに、 SEMA3とVEGF-Aはどちらも内皮細胞におけるニューロピリン受容体への結合を競合するため、セマフォリンはVEGFを介した血管新生を阻害する可能性があります。 [36] [37]したがって、SEMA3とVEGF-Aの相対的な発現レベルは、血管新生にとって重要である可能性があります。[18]

化学的阻害

血管新生阻害剤は、内因性のもの、または薬剤や食事成分として体外から摂取されるものがあります。

医療への応用

治療標的としての血管新生

血管新生は、血管形成不全または異常な血管系を特徴とする心臓病などの疾患に対処するためのターゲットとなる可能性がある。 [38]体内での新しい血管の生成を阻害または誘発する可能性のある特定の化合物の適用は、このような疾患に対処するのに役立つ可能性がある。血管が存在すべきでない場所に血管が存在すると、組織の機械的特性に影響を及ぼし、機能不全の可能性が高くなる可能性がある。修復中または代謝が活発な組織に血管がないと、修復またはその他の重要な機能が阻害される可能性がある。虚血性慢性創傷などのいくつかの疾患は、機能不全または不十分な血管形成の結果であり、血管を局所的に拡張してその部位に新しい栄養素をもたらし、修復を促進することで治療できる可能性がある。加齢黄斑変性などの他の疾患は、血管が局所的に拡張して正常な生理学的プロセスを妨げることによって引き起こされる可能性がある。

血管新生の原理の現代の臨床応用は、血管新生研究の始まりとなった抗血管新生療法と、血管新生促進療法という2つの主要な領域に分けられます。抗血管新生療法は、増殖に大量の酸素と栄養素を必要とする癌や悪性腫瘍と戦うために用いられていますが[39] [40]、血管新生促進療法は、西洋諸国における死因の第1位である心血管疾患の治療選択肢として研究されています。ヒトにおける血管新生促進法の最初の応用の一つは、冠動脈疾患の治療に線維芽細胞増殖因子1（FGF-1）を使用したドイツの試験でした[ 23] [41] [42] [43]

作用機序に関して、血管新生促進法は3つの主要なカテゴリーに分けられます。遺伝子治療（増幅または阻害のために目的の遺伝子を標的とする）、タンパク質補充療法（主にFGF-1や血管内皮増殖因子VEGFなどの血管新生増殖因子を操作する）、そして細胞ベースの治療法（特定の細胞タイプの移植を伴う）です

遺伝子治療には、依然として深刻で未解決の問題が残っています。難しさとしては、治療遺伝子を標的細胞のゲノムに効果的に組み込むこと、望ましくない免疫反応のリスクを軽減すること、潜在的な毒性、免疫原性、炎症反応、遺伝子移植に使用されるウイルスベクターに関連する腫瘍形成、そして血管新生の遺伝的基盤の複雑さなどが挙げられます。心臓病、高血圧、糖尿病、アルツハイマー病など、ヒトに最も多く発生する疾患は、多くの遺伝子の変異の複合的な影響によって引き起こされる可能性が高く、したがって、単一の遺伝子を注入しても、そのような疾患に大きな効果がない可能性があります。[要出典]

対照的に、血管新生促進タンパク質療法では、明確に定義され、精密に構造化されたタンパク質を使用し、病態に応じた個々のタンパク質の最適な投与量が事前に定義されており、生物学的効果も十分に知られています。[1]一方、タンパク質療法の障害は、その投与方法です。経口、静脈内、動脈内、または筋肉内へのタンパク質投与は、治療用タンパク質が標的組織に入る前に代謝または除去される可能性があるため、必ずしも効果的ではありません。細胞ベースの血管新生促進療法はまだ研究の初期段階にあり、最適な細胞の種類と投与量に関して多くの未解決の問題があります。

腫瘍血管新生

血管新生がなければ、腫瘍は限られたサイズを超えて成長することはできません

がん細胞は、制御された分裂能力を失った細胞です。悪性腫瘍は、急速に分裂し増殖するがん細胞の集団で構成され、徐々に変異を蓄積していきます。しかし、腫瘍は一定のサイズ（通常1～ 2mm³ ）を超えて増殖するために必要な酸素やその他の必須栄養素を供給するために、専用の血液供給を必要とします。[44] [45]

腫瘍は、様々な成長因子（ VEGFなど）やタンパク質を分泌することで血管の成長（血管新生）を誘導します 。bFGFやVEGFなどの成長因子は、腫瘍内部への毛細血管の成長を誘導し、一部の研究者は、これが腫瘍に必要な栄養素を供給し、腫瘍の増殖を可能にすると考えています。通常の血管とは異なり、腫瘍の血管は不規則な形状で拡張しています。[46] 他の臨床医は、血管新生は実際には廃棄物の経路として機能し、急速に分裂する癌細胞によって分泌される生物学的最終産物を除去すると考えています。いずれの場合も、血管新生は、ボールペンの先端の金属球程度の大きさと言われる小さな無害な細胞塊から大きな腫瘍への移行に必要不可欠なステップです。血管新生は、腫瘍の拡散、つまり転移にも必要です。[9]単一の癌細胞は、既存の固形腫瘍から分離して血管に入り込み、遠隔部位に運ばれ、そこで二次腫瘍に着床して増殖を開始する可能性があります。現在、特定の固形腫瘍内の血管は、実際には内皮細胞と腫瘍細胞からなるモザイク血管である可能性があることを示唆する証拠があります。[9]このモザイク性により、腫瘍細胞が血管系に大量に脱落し、悪性腫瘍患者の末梢血中に循環腫瘍細胞が出現する一因となる可能性があります。 [47]このような転移のその後の成長には、栄養素と酸素の供給、そして老廃物処理経路も必要になります。

内皮細胞は長い間、癌細胞よりも遺伝的に安定していると考えられてきました。このゲノムの安定性は、急速に変異して治療に対する薬剤耐性を獲得する癌細胞を標的とした化学療法と比較して、抗血管新生療法を用いて内皮細胞を標的とすることに利点をもたらします。このため、内皮細胞はそれらを標的とした治療の理想的な標的であると考えられています。[48]

腫瘍血管の形成

血管新生による血管形成のメカニズムは、突然変異による腫瘍細胞の自発的な分裂によって開始されます。その後、腫瘍細胞から血管新生刺激因子が放出されます。これらは既に形成されている近くの血管に移動し、それらの血管の内皮細胞受容体を活性化します。これにより、血管系からタンパク質分解酵素の放出が誘導されます。これらの酵素は血管上の特定の点を標的とし、孔を形成させます。これが新しい血管が成長する点となります。腫瘍細胞が血液供給を必要とする理由は、確立された血液供給（約50～100個の細胞に相当）がなければ、腫瘍細胞は直径2～3ミリメートル以上成長できないためです。[49]ある研究では、腫瘍組織内に形成される血管は不規則性が高く、サイズが大きく、これも予後不良と関連していることが示されています。[50] [51]

心血管疾患のための血管新生

血管新生は、心血管疾患の治療における優れた治療標的ですこれは、重要な臓器への血液供給の減少に対する私たちの体の自然な反応、すなわち血管新生（虚血障害を克服するための新しい側副血管の生成）の根底にある強力な生理学的プロセスです。[23]末梢動脈疾患モデルだけでなく、心臓虚血の動物モデルでも、タンパク質、遺伝子、細胞ベースの治療法に関する多数の前臨床研究が行われてきました。これらの初期の動物実験で再現性と信頼性の高い成功が得られたことから、この新しい治療法が、これらの疾患を患う西洋諸国の何百万人もの患者にすぐに臨床的利益をもたらすだろうという大きな期待が高まりました。しかし、灌流不足の組織や臓器で血管新生を刺激するように設計された遺伝子ベースとタンパク質ベースの治療法の臨床試験は、10年にわたって行われ、失望の連続でした。動物から人間への血管新生療法の移行に大きな期待を抱かせたこれらの前臨床結果はすべて、何らかの形で初期の臨床試験に組み込まれましたが、FDAは、現在（2007年）まで、血管新生剤の承認の主要評価項目は、治療を受けた患者の運動能力の改善でなければならないと主張してきました。[52]

これらの失敗は、これらが新生血管形成を誘導するための分子標的として不適切であること、正しく処方・投与された場合にのみ効果的に使用できること、あるいは細胞微小環境全体における提示が有用性において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。これらのタンパク質は、濃度、空間的・時間的プロファイル、および他の適切な因子との同時または連続的な提示など、自然なシグナル伝達イベントを模倣する方法で提示する必要があるかもしれません。[53]

演習

血管新生は一般的に有酸素運動と持久力運動に関連しています。動脈新生はネットワーク全体の血流量を大幅に増加させるネットワーク変化を生み出す一方で、血管新生は長期間にわたってより多くの栄養素を供給できるようにする変化を引き起こします。毛細血管は最大の栄養素供給効率を提供するように設計されているため、毛細血管の数が増えると、ネットワークは同じ時間内により多くの栄養素を供給できるようになります。毛細血管の数が増えると、ネットワーク内での酸素交換も増加します。これは持久力トレーニングにとって非常に重要です。なぜなら、それにより人は長期間にわたってトレーニングを続けることができるからです。しかし、持久力運動において最大酸素供給量を増やすために毛細血管の増加が必要であることを示唆する実験的証拠はありません。[16]

黄斑変性

VEGFの過剰発現は、血管新生を刺激するだけでなく、血管の透過性を高めます。滲出性黄斑変性症では、VEGFが網膜への毛細血管の増殖を引き起こします。血管新生の増加は浮腫も引き起こすため、血液やその他の網膜液が網膜に漏れ出し、視力喪失を引き起こします。VEGF経路を標的とした抗血管新生薬は、現在、このタイプの黄斑変性症の治療に効果的に使用されています。

組織工学構造体

宿主の体から移植された組織工学構造体への血管新生は不可欠です。組織工学構造体は酸素と栄養を供給し、インプラントの中心部での壊死を防ぐため、組織への統合が成功するかどうかは、構造体の徹底した血管新生に大きく依存します。[54] PDGFは、コラーゲン-グリコサミノグリカン足場 における血管新生を安定化することが示されています。[55]

歴史

血管新生に関する最初の報告は、1794年に出版されたスコットランドの解剖学者ジョン・ハンターの研究成果がまとめられた『血液、炎症、および銃創に関する論文』に遡ります。ハンターは研究の中で、ウサギの新しい血管の成長過程を観察しました。しかし、現在学者の間で広く使用されている「血管新生」という用語を作り出したのは彼ではありません。ハンターはまた、新しい血管の成長過程を血液中の生来の生命原理の影響であると誤って考えていました。「血管新生」という用語は1900年代まで登場しなかったと考えられています。現代の血管新生研究の始まりは、腫瘍の成長における血管新生の極めて重要な役割に関するジュダ・フォークマンの報告によって特徴づけられます。[10] [56] [57]

定量化

微小血管密度などの血管パラメータの定量化は、染色の選択性や組織切片による組織の表現の限界などにより、様々な複雑性を伴う。最近の研究では、動物モデルにおいて腫瘍血管構造の完全な3D再構築と腫瘍全体の血管構造の定量化が示された。[58]

参照

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