生物の生涯にわたるパターン形成と維持の形態形成場[1]

発生過程の生体電気とは、動物や植物の胚の発生過程において、電気信号によって細胞、組織、器官レベルのパターン形成と行動を制御することである。発生過程の生体電気における電荷担体は電子ではなくイオン（荷電原子）であり、正味のイオン流が発生するたびに電流と電場が発生する。あらゆる種類の細胞と組織はイオンの流れを利用して電気的に通信する。内因性の電流と電場、イオン流、組織間の静止電位の差がシグナル伝達系を構成する。シグナル伝達系は生化学的因子、転写ネットワーク、その他の物理的力とともに機能し、胚発生、再生、がん抑制などの過程における細胞行動や大規模なパターン形成を制御する。

概要

発生的生体電気学は生物学の一分野であり、神経生理学や生体電磁気学と関連しているものの、それぞれ異なる。発生的生体電気学とは、生体細胞や組織において生成・維持される内因性イオン流、膜貫通・上皮貫通電圧勾配、電流および電場を指す。[2] [3]この電気活動は、胚発生、再生、がん抑制においてしばしば利用される。これは、生体内のあらゆる細胞に作用し、パターン形成と維持における細胞間の相互作用を制御する複雑な信号場の一層である。これは、ニューロンや筋細胞（筋細胞）などのよく知られた興奮性細胞における急速かつ過渡的なスパイクを指す神経生体電気学（従来は電気生理学と呼ばれていた）[4]や、電磁放射線やバイオフォトン放出、マグネタイトなどの内因性電磁気学の影響を指す生体電磁気学とは異なる。[5] [6]

膜電位と経上皮電位[7]
角膜上皮を横切る電位差と創傷電界の発生。[7]
電圧感受性蛍光染料で染色したカエル胚の脇腹における生体電位の分布。[8]

脂質二重膜（コンデンサ）によって可能になった細胞表面の内外不連続性は、生体電気の核心で​​す。細胞膜は生命の起源と進化に不可欠な構造でした。細胞膜は区画化をもたらし、膜を挟んだ差動電圧／電位勾配（電池または電源）の設定を可能にしました。これはおそらく、細胞機構を動かす初期かつ原始的な生体エネルギー供給を可能にしたと考えられます。[9] [10]進化の過程で、当初は純粋に受動的なイオン（電荷キャリア）の拡散は、イオンチャネル、ポンプ、交換輸送体、および輸送体の獲得によって徐々に制御されるようになりました。これらのエネルギー的に自由な（抵抗器または導体、受動輸送）または高価な（電流源、能動輸送）輸送体は、生体エネルギー、運動、感知、栄養輸送、毒素除去、恒常性維持および疾患／損傷状態におけるシグナル伝達など、生命の生理機能に遍在し不可欠な電圧勾配（静止電位）を設定および微調整する。刺激または膜障壁の破壊（短絡）により、電圧勾配（起電力）によって駆動されるイオンは、それぞれ細胞質および間質液（導体）を介して拡散または漏出し、測定可能な電流（正味イオン流束）および電場を生成する。一部のイオン（カルシウムなど）および分子（過酸化水素など）は、標的輸送体を調節して電流を発生させたり、初期電流を増強、緩和、または逆転させたりしてスイッチャーとなる。[11] [12]

内因性の生体電気信号は、イオンチャネル、ポンプ、トランスポーターの累積的な作用によって細胞内で生成される。非興奮性細胞では、個々の細胞の細胞膜を横切る静止電位（Vmem）がギャップ結合（導体）として知られる電気シナプスを介して長距離にわたって伝播し、これにより細胞は静止電位を隣接する細胞と共有できる。整列して積み重ねられた細胞（上皮など）は、経上皮電位（直列接続された電池のような）と電場を発生させ、同様に組織全体に伝播する。[13] タイトジャンクション（抵抗器）は細胞間イオンの拡散と漏出を効率的に緩和し、電圧の短絡を防ぐ。これらの電圧と電場が一緒になって、生体内で解剖学的特徴を区切る豊かでダイナミックなパターンを形成し、場合によっては遺伝子発現や形態形成の青写真のような役割を果たす。これらの生体電気分布は単なる相関関係ではなく、動的であり、時間や微小環境、さらには遠隔条件によって変化し、胚発生、再生、癌抑制の際の細胞行動や大規模なパターン形成に有益な影響を与えます。[3] [14] [8] [15] [16]生体電気制御メカニズムは、再生医療、先天性欠損、癌、合成バイオエンジニアリングの進歩にとって重要な新たなターゲットです。[17] [18]

歴史

18世紀

生体電気の発達は18世紀に始まった。ライデン瓶を用いて筋肉の収縮を刺激するいくつかの重要な研究は、1791年と1794年にルイージ・ガルヴァーニによる古典的研究（『De viribus electricitatis in motu musculari』）の出版で頂点に達した。これらの研究において、ガルヴァーニは生体組織に内在する電気発生能力、すなわち「動物電気」を発見したと考えた。アレッサンドロ・ボルタは、カエルの脚の筋肉のけいれんは静電気発生装置と、異種金属が電気化学反応を起こしたり触媒したりすることで起こることを示した。ガルヴァーニは1794年の研究で、斜めに切断した坐骨神経で脚の筋肉に触れることで、金属電気を伴わないけいれんを示し、「動物電気」を決定的に実証した。[19] [20] [21]ガルヴァーニはこの実験と関連する実験を通して、無意識のうちに、損傷電流（健常な膜／上皮電位によって引き起こされるイオン漏出）と損傷電位（損傷した膜／上皮と健常な膜／上皮間の電位差）を発見しました。この損傷電位こそが、脚の収縮の背後にある電気的な源であり、これは翌世紀に明らかになりました。[22] [23]その後の研究により、この分野は神経や筋肉だけでなく、細菌から非興奮性哺乳類細胞に至るまで、あらゆる細胞に広く応用されました。

19世紀

1840年代、電気生理学者 エミール・デュ・ボワ＝レーモンがカエル、魚、そして人体におけるマクロレベルの電気活動を報告した際、創傷に関連した電流と電場の発見により、先行研究を基に、発達段階における生体電気の更なる一端が明らかになりました。彼は当時最先端の絶縁銅線コイルを用いた検流計を用いて、生体組織や生物における微小な電流を記録しました。そして、筋収縮と神経興奮に関連する急速に変化する電気、すなわち活動電位を明らかにしました。[24] [25] [26]デュ・ボワ＝レーモンはまた、自身が傷口で受けた、より変動の少ない電気、すなわち損傷電流と電位についても詳細に報告しました。[27] [28]

いくつかのサンプル細胞タイプとその静止電位は、活発に増殖している可塑性細胞が連続体の脱分極端に集まる一方で、終末分化した成熟細胞タイプは強く分極する傾向があることを明らかにした。[29]

20世紀初頭

発生における生体電気の研究は20世紀初頭に本格的に始まりました。[30]アイダ・H・ハイドは卵子の発生における電気の役割を研究しました。[31] T・H・モーガンらはミミズの電気生理学を研究しました。[32] オーレン・E・フレイジーは両生類の四肢再生における電気の影響を研究しました。[33] E・J・ルンドは顕花植物の形態形成を研究しました。[34] リビー・ハイマンは脊椎動物と無脊椎動物を研究しました。[35] [36]

1920年代から1930年代にかけて、エルマー・J・ルンド[37]とハロルド・サクストン・バー[38]は、胚発生における電気の役割について複数の論文を執筆した。[29]ルンドは多数の生体モデル系において電流を測定し、パターン形成の変化との相関関係を明らかにした。一方、バーは電圧計を用いて電圧勾配を測定し、様々な動物や植物の胚組織や腫瘍の発生過程を調べた。1940年代から1950年代にかけて、マーシュとビームズは、印加電界がプラナリアの再生に変化をもたらすことを実証した。 [39] [40]プラナリアは切断部位に頭部または尾部の形成を誘導し、体の主要な極性を反転させた。

20世紀後半

1970年代には、ライオネル・ジャッフェとリチャード・ヌッチテッリが振動プローブの導入と開発を行い、細胞外微小イオン電流の定量的かつ非侵襲的な特性評価を可能にする最初の装置となり、この分野に新たな活力を与えた。[41] [42] [43] [44] [45]

ジョセフ・ヴァナブル、リチャード・ボーゲンス、ケン・ロビンソン、コリン・マッケイグなどの研究者は、四肢の発達と再生、胚発生、臓器の極性、創傷治癒における内因性生体電気シグナルの役割を研究した。[46] [47] [23] [48]

CDコーンは、細胞の分化と増殖を制御する静止電位の役割を研究しました。[49] [50] その後の研究では、静止電位スペクトルの特定の領域が、静止状態、幹細胞、癌、終末分化などの異なる細胞状態に対応することが特定されました。[51]

この一連の研究は、質の高い生理学的データを大量に生成しましたが、この大規模生物物理学的アプローチは、生物学教育、資金、そして生物学者の間での全体的な人気において、歴史的に生化学的勾配と遺伝子ネットワークの研究に次ぐ位置を占めてきました。この分野が分子遺伝学や生化学に遅れをとっている主な要因は、生体電気が本質的に生きた現象であり、固定された標本で研究できないことです。生体電気の研究は、方法論的にも概念的にも、従来の発生生物学のアプローチよりも複雑であり、通常、高度な学際的アプローチを必要とします。[15]

生物学的電池

2025年後半、ワーゲニンゲン大学・研究施設のベルモンテ樹木園において、「生物学的バッテリー」の実証実験が行われました。これは、若者に科学教育体験を提供するプログラムの一環です。この実験では、小型の発光ダイオード（LED）で歩道がマークされ、夜間に自然を乱すことなく十分な拡散光を発しました。[52]

LEDに電力を供給するために使われる電力は、基本的に緑色の光合成をする生きた植物に当たる太陽光です。このプロセスでは、地中の水（H2O）と空気中の二酸化炭素（CO2）を取り込み、水素と酸素を炭水化物分子に再配置することで、不要な酸素を空気中に放出します。炭水化物は植物の基本的な構成要素です。

緑色の材料によって集められた太陽エネルギーは、光合成に使われるのはほんの一部で、残りは根を通して土壌に放出され、そこでバクテリアがそれを使って植物の生命を支える窒素などの他の必須分子や元素を合成します。

太陽光から電気を取り出すために、導電性の炭素電極を茂みの根元付近に設置し、バクテリアが生成する「自由」電子を捕捉します。これらの電極は電池の負極端子として機能し、空気中に設置された他の炭素電極が対応する正極端子を形成します。1本の茂みから得られるエネルギーは非常に小さいですが、複数の茂みを直列に接続（「セル」の「電池」）することで、従来の電気化学セルや通常の太陽電池を使用せずにLEDを駆動するのに十分な電力を供給できます。

勉強テクニック

電極

細胞レベルから個体レベルに至るまで、生体試料から定量的に電気的特性を抽出するためのゴールドスタンダード技術は、ガラス微小電極（またはマイクロピペット）、振動型（または自己参照型）電圧プローブ、そして振動型イオン選択性微小電極である。前者は本質的に侵襲性であり、後者2つは非侵襲性であるが、いずれも超高感度[53]かつ高速応答性を有するセンサーであり、広範な生物学的モデルにおいて、様々な生理学的条件下で広く用いられている。[54] [55] [11] [56] [23] [過剰な引用]

ガラス微小電極は、興奮性細胞の活動電位を研究するために1940年代に開発されました。これは、ホジキンとハクスリーによるダイオウイカを用いた画期的な研究に由来しています。[57] [58]これは、生物試料と電極を接続する単純な液体塩橋であり、組織を溶出性毒素や裸電極の酸化還元反応から保護します。銀電極は、低インピーダンス、低接合電位、そして弱い分極特性を有するため、電極表面での可逆的な酸化還元反応によって生じるイオンを電流に変換する標準的な変換器です。[59]

振動プローブは1970年代に生物学研究に導入されました。[60] [61] [41]電圧感応プローブはプラチナで電気メッキされ、大きな表面積を持つ黒い先端の容量性ボールを形成します。人工的または自然な直流電圧勾配で振動すると、容量性ボールは正弦波の交流出力で振動します。波形の振幅は振動周波数における測定電位差に比例し、プローブの感度を高めるロックインアンプによって効率的にフィルタリングされます。[41] [62] [63]

振動型イオン選択性微小電極は、1990年に様々な細胞や組織におけるカルシウムフラックスを測定するために初めて使用されました。[64]イオン選択性微小電極はガラス微小電極の改良版であり、イオン特異的な液体イオン交換体（イオノフォア）が、予めシラン処理（漏洩防止）された微小電極の先端部に充填されています。また、微小電極は低周波で振動し、正確な自己参照モードで動作します。特定のイオンのみがイオノフォアを透過するため、電圧の測定値は測定条件におけるイオン濃度に比例します。そして、フィックの第一法則を用いてフラックスが計算されます。[62] [65]

新たな光学的手法[66]、例えばpHオプトロード（またはオプトード）は、自己参照システムに統合可能であり、生体電気実験室における代替技術または追加技術となる可能性があります。オプトロードは参照を必要とせず、電磁気の影響を受けないため[67]、システムのセットアップが簡素化され、電気刺激を同時に印加する記録に適した選択肢となります。

生体電気シグナル伝達を機能的に研究する多くの研究では、アガロース塩橋に統合された直流および交流電圧供給装置を介して、（外因性の）電流および電場を印加する手法が用いられてきました。[68]これらの装置は、電圧の振幅と方向、パルス、周波数の無数の組み合わせを生成することができます。現在、ラボオンチップを介した電場印加は、大規模な組み合わせ出力のハイスループットスクリーニングアッセイを可能にする可能性があり、この分野で普及しつつあります。[69]

非神経系生体電気を操作するためのツールには、細胞間の接続性を変化させる薬理学的および遺伝学的試薬（ギャップ結合の制御）、細胞V膜（イオンチャネル/ポンプの制御）、生体電気的に誘導された2次メッセンジャー（神経伝達物質やその他の小分子の制御）などがある。[70]

蛍光

過去 60 年間の分子生物学の進歩により、生化学的および遺伝学的信号の解析を容易にする強力なツールが生み出されましたが、それらは生体内での生体電気研究には必ずしも適していません。これまでの研究は、主に電極によって直接適用される電流に依存していましたが、材料科学の最近の大きな進歩[71] [72] [73] [74] [75] [76] [過剰な引用]と、高度な自己参照電極システムによって促進された細胞外電流測定によって活性化されました。[77] [78]神経制御の身体プロセスを操作するための電極の応用は最近大きな注目を集めていますが、[79] [80]ほとんどの細胞タイプは電気的に活性であり、自分自身および近隣の細胞からのイオン信号に反応するため、体細胞プロセスを制御する他の機会があります。

21世紀初頭には、生体電気経路を高度なメカニズム分解能で研究し、標準的な分子カスケードに関連付けることを可能にする多くの新しい分子技術が開発されました。[81]これらには以下が含まれます。

  1. 特定のパターン形成イベントに関与する内因性チャネルおよびポンプを同定するための薬理学的スクリーニング[82] [83] [84]
  2. 生体内の電気状態を特徴付けるための電圧感受性蛍光レポーター色素と遺伝子コード化蛍光電圧指示薬。[85] [86] [87] [88] [89]
  3. 目的の細胞で誤って発現させることで生体電気状態を望ましい方法で変化させることができる、十分に特徴付けられた優位なイオンチャネルのパネル[84] [90] [91]および
  4. 組織内の生体電気ダイナミクスの予測モデルの構築を支援するためにオンライン化されている計算プラットフォーム[92] [93] 。 [94] [95] [96]

電極ベースの技術と比較して、分子プローブはより広い空間分解能を提供し、経時的な動態分析を容易にします。キャリブレーションや滴定は可能ですが、分子プローブは典型的には半定量的であるのに対し、電極は絶対的な生体電気値を提供します。蛍光プローブやその他のプローブのもう一つの利点は、低侵襲性と空間多重化であり、正常または病理的なパターン形成過程にある胚やその他の組織の広い領域を生体内で同時にモニタリングすることができます。[97]

生物における役割

初期の開発

アフリカツメガエルやゼブラフィッシュなどのモデル系を用いた研究により、生体電気シグナル伝達が心臓[98] [99]顔面[100] [101]眼[90]脳[102] [103]などの臓器の発達に関与していることが明らかになっています。スクリーニングにより、ゼブラフィッシュの鰭などの構造物のサイズ制御におけるイオンチャネルの役割が特定されています。[104]一方、集中的な機能獲得研究では、例えば、腸管内胚葉に眼全体を作り出すなど、臓器レベルで体の部位を再指定できることが示されています。[90]脳と同様に、発生段階の生体電気は、例えば腹側組織の生体電気状態による脳サイズの制御[103]や、遠隔細胞の生体電気状態によるがん遺伝子発現部位での腫瘍形成の制御など、胚においてかなりの距離を越えて情報を統合することができます。 [105] [106]

ヒトの疾患、そして多数のマウス変異体は、生体電気シグナル伝達がヒトの発達に重要であることを示しています（表1および2）。これらの影響は、イオンチャネルを破壊する変異によって引き起こされるヒトの疾患であるチャネル病と広く関連しています。

いくつかのチャネル病は、筋肉やニューロンに影響を及ぼす症状に加えて、形態異常や先天性欠損症を引き起こします。例えば、内向き整流性のカリウムチャネルである Kir2.1を阻害する変異は、優性遺伝性のアンダーセン・タウィル症候群（ATS）を引き起こします。ATS患者は、周期性四肢麻痺、不整脈、および口蓋裂または高口蓋、上唇裂または薄唇、扁平人中、小顎症、歯牙寡少症、エナメル質形成不全、歯の萌出遅延、不正咬合、広い額、離れ目、低い耳の位置、合指症、斜指症、短指症、および形成異常腎など、複数の形態異常を呈します。[107] [108] KCNJ6によってコードされている別の内向き整流性K +チャネルGirk2を破壊する変異は、小頭症、狭い鼻梁、高口蓋、重度の全身性リポジストロフィー（脂肪組織の生成不全）を含むケッペン・ルビンスキー症候群を引き起こします。 [109] KCNJ6はダウン症候群の臨界領域にあり、この領域を含む重複は頭蓋顔面および四肢の異常につながり、この領域を含まない重複はダウン症候群の形態学的症状にはつながりません。[110] [111] [112] [113]電位依存性カリウムチャネルであるKCNH1の変異は、テンプル・バライツァー（ツィンメルマン・ラバンドとも呼ばれる）症候群につながります。テンプル・バライツァー症候群の一般的な特徴には、手足の爪および指骨の欠損または形成不全、および関節不安定性があります。 KCNH1遺伝子の変異に関連する頭蓋顔面障害には、口蓋裂または高口蓋、開眼、耳の異形、鼻の異形、歯肉肥大、歯数の異常などがある。[114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [過剰な引用]

電位依存性Ca 2+チャネルであるCaV1.2の変異はティモシー症候群を引き起こし、重度の不整脈（QT延長）に加えて合指症、およびアンダーセン・タウィル症候群に類似した頭蓋顔面異常（口蓋裂または高口蓋、小顎症、耳介低位、合指症および短指症）を引き起こします。[121] [122]これらのチャネル病はまれですが、機能的なイオンチャネルが発達に重要であることを示しています。さらに、一部のイオンチャネルを標的とする抗てんかん薬の子宮内曝露も、口唇裂などの先天異常の発生率を高めます。[123] [124] [125] [126] [127] [引用過剰]イオンチャネルの遺伝的および外因的破壊の両方の影響は、発達における生体電気シグナル伝達の重要性についての洞察を与えます。

創傷治癒と細胞誘導

生体電気勾配の最もよく理解されている役割の一つは、創傷治癒の際に利用される組織レベルの内因性電界である。創傷関連電界は、神経パルスや筋収縮に比べて弱く、変動が少なく、即時の生物学的反応を示さないため、研究は困難である。振動型微小電極とガラス微小電極の開発により、創傷は実際に測定可能な電流と電界を生成し、そして重要なことに、それを持続させることが実証された。[41] [128] [ 61 ] [129] [130] [131]これらの技術により、角膜や皮膚の創傷における創傷電界／電流の更なる特性評価が可能になり、これらの創傷は空間的および時間的に活発な特徴を示し、これらの電気現象の能動的な制御を示唆している。例えば、創傷電流は常に創傷縁で最も強く、徐々に増加して受傷後約1時間でピークに達する。[132] [133] [63]糖尿病動物の創傷では、創傷電界は著しく損なわれている。[134]創傷電流/電場の発生と制御のメカニズムを理解することで、より良い創傷治癒のために電気的側面を操作するための新しいアプローチが明らかになると期待される。

創傷部の電界はどのように生成されるのでしょうか。上皮はイオンを能動的にポンプし、差別的に分離します。たとえば角膜上皮では、Na +と K +が涙液から細胞外液へ輸送され、Cl − は細胞外液から涙液へ輸送されます。上皮細胞はタイトジャンクションで接続され、主要な電気抵抗バリアを形成し、上皮全体に電気勾配、つまり上皮経電位（TEP）を確立します。[135] [136]あらゆる創傷で起こるように上皮バリアが破壊されると、上皮シート内のタイトジャンクションによって確立された高い電気抵抗を突破する穴が開き、上皮が局所的に短絡します。そのため、TEP は創傷部でゼロに低下します。しかし、創傷のない上皮細胞では、創傷縁（通常1mm未満）を越えて正常なイオン輸送が継続し、創傷から正電荷の流れを駆り立て、創傷を陰極とする安定した横方向の電界（EF）を形成します。皮膚もTEPを生成し、皮膚創傷が生じると、上皮バリア機能が回復して創傷における短絡が解消されるまで、同様の創傷電流と電界が発生します。創傷電界が、イオン輸送を刺激または阻害する薬剤によって操作されると、創傷電界もそれぞれ増加または減少します。角膜創傷では、創傷治癒が促進または遅延する可能性があります。[132] [133] [137]

電界は創傷治癒にどのような影響を与えるのでしょうか。創傷を治癒するには、創傷周辺の細胞が創傷に向かって一方向に移動して成長し、欠損部分を覆いバリア機能を回復する必要があります。創傷治癒に重要な細胞は、創傷で測定されるのと同じ強度の電界を印加すると、非常によく反応します。あらゆる種類の細胞とその損傷後の反応は、生理的電界によって影響を受けます。これらには、上皮細胞の移動と分裂、神経の発芽と伸展、白血球と内皮細胞の移動が含まれます。[138] [139] [140] [141]最もよく研​​究されている細胞挙動は、電界内での上皮細胞の方向性のある移動、つまり走電性です。上皮細胞は負極（カソード）に向かって方向性を持って移動しますが、創傷ではこれが上皮内の内因性ベクトル電界の電界極性であり、創傷の中心を指しています（正から負へ）。角膜上皮細胞、皮膚のケラチノサイト、その他多くの種類の細胞は、数 mV mm −1という低い電界強度でも方向性のある移動を示します。[142] [143] [144] [145]単層 上皮細胞の大きなシートや、重層した多層上皮細胞のシートも方向性のある移動を示します。[133] [146]このような集団的な動きは、生体内での創傷治癒中に起こることとよく似ており、細胞シートが創傷床に集団で移動して創傷を覆い、皮膚や角膜のバリア機能を回復します。

細胞がこのような微小な細胞外電界をどのように感知するかは、依然としてほとんど解明されていません。近年の研究では、細胞が微小な生理的電界を感知し、それに反応する仕組みの根底にある遺伝的、シグナル伝達的、構造的要素が明らかになり始めています。これらには、イオンチャネル、細胞内シグナル伝達経路、膜脂質ラフト、細胞膜成分の電気泳動などが含まれます。[147] [148 ] [149] [150] [151] [152] [153] [過剰な引用]

動物における四肢再生

20世紀初頭、アルバート・マシューズは刺胞動物のポリプの再生とポリプおよび匍匐茎表面の電位差との関連性を解明し、逆流を及ぼすことで再生に影響を与えるという画期的な研究を行った。アメデオ・ヘルリッツカは、師であるデュ・ボア＝レイモンドの創傷電流の研究に続き、電流が再生の初期段階で役割を果たし、細胞増殖を開始させる可能性があるという理論を立てた。[154]マーシュとビームズは、内因性の電場を無効化する電場を用いて、驚くべきことに双頭のプラナリアを発生させ、さらには体の主要な極性を完全に反転させ、頭部があった場所に尾が生えるようにした。[155]これらの種となる研究の後、生体電気が損傷を感知し、再生を誘発するか、少なくとも再生において主要な役割を果たすという考え方が、数十年にわたって今日まで発展してきた。潜在的な説明としては静止電位（主にVmemとTEP）があり、少なくとも部分的には、局所的な損傷を検知する準備のできた休眠中のセンサー（アラーム）と、局所的な損傷に反応する準備のできたエフェクター（トリガー）である可能性がある。[128] [156] [157] [12]

1960 年代後半、埋め込み型二金属棒を用いた電気刺激による非許容性カエルの脚再生が比較的成功したことを受けて[158] 、両生類の四肢再生における生体電気的な細胞外側面が、その後の数十年間に広範に分析された。超高感度振動プローブの開発と応用装置の改良により、決定的な記述的かつ機能的な生理学的データが可能になった。[41] [159] 切断は必ず皮膚駆動の外向き電流と、その結果として創傷部位に陰極を設定する横方向電界をもたらす。最初は純粋なイオン漏出であるが、最終的には活性成分が発生し、イオン移動体がブロックされると、通常は再生が阻害される。生体模倣の外因性電流と電界を使用することで、部分的な再生が達成され、通常は組織の成長と神経組織の増加が含まれた。逆に、内因性電流と電界を阻止または逆転させると、再生が阻害される。[61] [160] [159] [161]両生類の四肢再生に関する研究、およびヤツメウナギや哺乳類の関連研究 [162]を骨折治癒に関する研究[163] [164]やin vitro研究[133]と組み合わせることで、再生に寄与する遊走細胞（ケラチノサイト、白血球、内皮細胞など）および伸展細胞（軸索など）は、陰極（損傷部位）に向かって走電性を示すという一般的な法則が導き出された。これと一致するように、陽極は組織の吸収または変性と関連しており、これは骨の再生障害や破骨細胞の吸収に見られる。[163] [161] [165]これらの努力にもかかわらず、哺乳類における顕著な外形的再生の可能性は、再生を促進する生体電気状態を駆動できる環境を提供するためのウェアラブルバイオリアクターの使用[166] [167]や電気刺激の継続的な努力を含む、将来の取り組みの主要なフロンティアのままである。[168]

最近の分子生物学的研究では、アフリカツメガエルのオタマジャクシの尾の再生にはプロトンとナトリウムの流れが重要であることが明らかになっており、 [12] [169] [170]、通常は再生しないさまざまな状況でも、分子遺伝学的方法、[171]薬理学的方法、[172]光遺伝学的方法[173]のいずれかによって尾全体（脊髄、筋肉などを含む）の再生が引き起こされることが示されています。プラナリアでは、生体電気機構の研究により、幹細胞の挙動の制御、[174]リモデリング中のサイズ制御、[175]前後極性、[176]および頭部の形状 [70] が明らかになっています。[ 177]ギャップジャンクションを介した生理学的シグナル伝達の変化により、Dugesia japonica の双頭の線虫が生成されます。驚くべきことに、これらの動物は、ギャップジャンクションを阻害する試薬が組織から出てから数ヶ月経った後でも、将来の再生サイクルで双頭として再生し続けます。[178] [179] [180]ゲノム編集なしで動物が再生する際に生じる解剖学的レイアウトのこの安定した長期的な変化は、体型パターンのエピジェネティックな継承の一例であり、野生型とは異なる遺伝的解剖学的変化を示すプラナリア種の唯一の利用可能な「系統」でもある。[181]

電圧変化は、セロトニンなどの小さなシグナル分子のトランスポーターやギャップジャンクションを介したVmem依存性の移動、電圧感受性ホスファターゼ、電圧依存性カルシウムチャネル（カルシウムシグナルカスケードを誘発する）、細胞表面の受容体の二量体化など、さまざまな2次メッセンジャープロセスを介して下流のエフェクターメカニズムに伝達されます。[8]
生体電気と遺伝子発現は統合的に機能しており、下流には何もありません。[15]
カエルの胚の様々な領域における特定のイオンチャネルの誤発現は、腸組織上の眼などの異所性臓器の形成を誘発する可能性がある。[8]

癌

細胞が通常緊密に協調している活動から解剖学的構造へと逸脱すると、がんが発生します。したがって、細胞の成長とパターン形成を調整する重要なメカニズムである生体電気が、がんや転移に関係する標的として頻繁に挙げられるのは当然のことです。[182] [183]​​ 実際、ギャップ結合が発がんと進行に重要な役割を果たしていることは以前から知られています。[184] [185] [186]チャネルはがん遺伝子として作用する可能性があるため、新しい薬剤の標的として適しています。[3] [94] [184] [187] [188] [189] [190] [191] [ 192] [ 193] [過剰な引用]両生類モデルを用いた最近の研究では、静止電位の脱分極が正常細胞の転移行動を誘発する可能性があることが示されています。[194] [195]一方、過分極（イオンチャネルの誤発現、薬物、光によって誘発される）は、ヒト癌遺伝子の発現によって誘発される腫瘍形成を抑制できます。[196]静止電位の脱分極は、初期の腫瘍部位を非侵襲的に検出できる生体電気的シグネチャーであると思われます。[197]診断様式として生物医学的背景における癌の生体電気的シグネチャーの改良は、この分野の可能な応用の1つです。[182]興味深いことに、極性の両義性（マーカーとしての脱分極と治療としての過分極）により、膜分極の正常化に基づいて、早期腫瘍の検出と治療を同時に行うように設計されたセラグノスティック（治療と診断を組み合わせた造語）アプローチを概念的に導き出すことが可能になった。[196]

パターン制御

イオンチャネル開口薬/遮断薬、および優位イオンチャネルの誤発現をモデル生物種に適用した最近の実験により、生体電気、特に電圧勾配が幹細胞の挙動を指示するだけでなく[198] [199] [200] [201] [ 202] [203] [過剰な引用]、大規模なパターン形成も指示することが示されています。[29] [204] [205]パターン形成のきっかけは、細胞静止電位 (Vmem) の空間勾配によって媒介されることが多く、これはいくつかの既知のメカニズムによってセカンドメッセンジャーカスケードや転写変化に変換されます。これらの電位はイオンチャネルとポンプの機能によって設定され、発生区画 (等電位細胞場) を確立するギャップ結合によって形成されます。[206]ギャップ結合とイオンチャネルはどちらもそれ自体が電圧感受性であるため、細胞群は豊富なフィードバック機能を備えた電気回路を実現します。生体内における発生過程の生体電気ダイナミクスの出力は、プラナリアの頭部の数[180] 、カエルの発生における顔の形状[100]、ゼブラフィッシュの尾のサイズ[104 ]など、大規模なパターン形成の決定を表します。内因性生体電気プレパターンの実験的変調により、体の部位（腸など）を完全な目に変換したり、[90]、再生以外の状況でオタマジャクシの尾などの付属肢の再生を誘導したり、 [173] [172] [171] 、正常なゲノムにもかかわらず、扁形動物の頭部の形状と内容物を他の種の扁形動物に適したパターンに変換したりすることが可能になりました。[177]最近の研究では、さまざまな遺伝的および薬理学的に誘発された奇形性における胎児の脳欠陥の修復を目的とした生体電気状態を標的とした予測的介入を特定するために、生理学的モデリング環境が使用されていることが示されています。[91] [102]

今後の研究

生命は究極的には電気化学的な営みであり、この分野の研究はいくつかの最先端領域に沿って進展している。第一に、生体電気信号がどのように生成されるか、細胞膜の電圧変化がどのように細胞の行動を制御するか、生体電気信号の遺伝的およびエピジェネティックな下流ターゲットは何かを理解する還元的プログラムである。生体電気変化を遺伝子発現の変化に変換するいくつかのメカニズムはすでに知られており、その中にはセロトニンや酪酸、電圧感受性ホスファターゼなど、小さなセカンドメッセンジャー分子の細胞内移動の生体電気制御が含まれる。[207] [208]また、 Notch、BMP、FGF、HIF-1αなど、電圧シグナル伝達の多数の遺伝子ターゲットも知られている。[129]このように、単一細胞内における生体電気シグナル伝達の近位メカニズムは十分に理解されるようになってきており、オプトジェネティクス[81] [173] [4] [209] [210] [過剰な引用]や磁気遺伝学[211]の進歩がこの研究プログラムを促進し続けています。しかし、より困難なのは、生体電気ダイナミクスの特定のパターンが、大規模なパターン制御（複雑な解剖学的構造の再生と発達）を実現するアルゴリズムの制御にどのように役立つかを理解するための統合プログラムです。細胞の感覚知覚と意思決定を探る新興分野[212] [213] [214] [215] [ 216] [ 217] [過剰な引用]における生体電気と化学シグナル伝達の統合は、今後の研究の重要なフロンティアです。

生体電気変調は、個々の細胞のアイデンティティを設定するだけでなく、複雑な形態形成とリモデリングを制御することが示されている。さらに、この分野における重要な結果の多くは、生体電気回路が非局所的であることを示している。つまり、体の各部位は、かなり離れた場所にある生体電気イベントに基づいて意思決定を行っている。[102] [105] [106]このような細胞自律性のないイベントは、生体電気制御の分散ネットワークモデルを示唆している。[218] [219] [220]生体電気的に活性な組織における空間情報処理を理解するためには、新たな計算論的および概念的パラダイムの開発が必要になる可能性がある。原始的認知と非従来型計算の分野から得られた結果は、生体電気コードを解読するプログラムに関連していると示唆されている[219] [221] [70] 。最後に、バイオメディカルとバイオエンジニアリングの分野では、創傷部位に電圧調整試薬を送達するためのウェアラブルバイオリアクター[167] [166]や、先天性欠損の修復[91]や再生修復[172 ]のためのイオンチャネル調整薬（一種の電気薬）などのアプリケーションの開発が進められています。合成生物学者も同様に、生体電気回路をハイブリッド構造に組み込む取り組みを始めています。[222]



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  • ウィキクォートにおける発達的生体電気に関する引用