リンパ球のクローン選択理論：1)造血幹細胞は分化と遺伝子再編成を経て、2) 多様な抗原受容体を持つ未熟リンパ球を生成します。3 ) 自己組織由来の抗原に結合するリンパ球は破壊され、残りのリンパ球は4) 不活性リンパ球へと成熟します。これらのリンパ球のほとんどは、5) 一致する外来抗原に遭遇することはありませんが、遭遇したリンパ球は活性化され、6) 自身のクローンを多数生成します。

免疫学において、クローン選択理論は、体内に侵入した特定の抗原に対する免疫系細胞（リンパ球）の機能を説明するものです。この概念は、1957年にオーストラリアの医師フランク・マクファーレン・バーネットによって提唱され、免疫応答の開始時に形成される抗体の多様性を説明する試みとなりました。[ 1 ] [ 2 ]この理論は、ヒトの免疫系が感染にどのように反応し、特定の抗原を破壊するために特定のタイプのBリンパ球とTリンパ球がどのように選択されるかを説明するモデルとして広く受け入れられています。[ 3 ]

この理論によれば、既存のリンパ球群（B細胞とT細胞の両方）において、特定の抗原が、その特異的な細胞のみを活性化（すなわち選択）し、その特定の細胞が増殖を誘導して、抗体産生のための同一のクローンを生成する。この活性化は、脾臓やリンパ節などの二次リンパ器官で起こる。[ 4 ]つまり、この理論は、抗体特異性の多様性を生み出すメカニズムを説明したものである。[ 5 ]最初の実験的証拠は1958年にグスタフ・ノッサルとジョシュア・レーダーバーグが、 1つのB細胞は常に1つの抗体のみを産生することを示したときに得られた。[ 6 ]この考え方は、特に獲得免疫における分子免疫学の基礎となった。[ 7 ]

公理

クローン選択理論は次の 4 つの原則に要約できます。

  • 各リンパ球は、固有の特異性を持つ単一のタイプの受容体（V(D)J組み換えによって生成される）を持っています。
  • 細胞の活性化には受容体の占有が必要です。
  • 活性化リンパ球から分化したエフェクター細胞は、親細胞と同一の特異性を持つ受容体を持っています。
  • 自己分子（つまり、体内で生成される内因性抗原）の受容体を持つリンパ球は、早い段階で破壊されます。

初期の作品

1900年、パウル・エールリッヒは抗体産生におけるいわゆる「側鎖理論」を提唱しました。これによれば、特定の細胞は表面に異なる「側鎖」（すなわち膜結合型抗体）を有し、それぞれ異なる抗原と反応します。抗原が存在すると、抗原は対応する側鎖に結合します。すると細胞は他のすべての側鎖の産生を停止し、抗原結合側鎖を可溶性抗体として集中的に合成・分泌し始めます。クローン選択とは異なりますが、エールリッヒの考えは、その後数十年間免疫学を支配した指導的理論よりもはるかに正確な選択理論でした。

1955年、デンマークの免疫学者ニールス・イェルネは、感染に先立って血清中に既に膨大な数の可溶性抗体が存在するという仮説を提唱しました。抗原が体内に侵入すると、それに適合する抗体が1種類だけ選択されます。これは、特定の細胞が免疫複合体を貪食し、何らかの方法で抗体構造を複製して抗体を増殖させることで起こると考えられています。[ 8 ]

1957年、デイヴィッド・W・タルメージは、抗原が抗体産生細胞の表面にある抗体に結合し、「抗原に対する親和性を持つ合成産物を持つ細胞だけが増殖のために選択される」という仮説を立てました。エールリッヒの理論との重要な違いは、すべての細胞が1種類の抗体のみを合成すると想定されていた点です。抗原結合後、細胞は増殖し、同一の抗体を持つクローンを形成します。

バーネットのクローン選択理論

1957年後半、オーストラリアの免疫学者フランク・マクファーレン・バーネットは、あまり知られていないオーストラリア科学誌『オーストラリアン・ジャーナル・オブ・サイエンス』に「クローン選択の概念を用いたジェルネの抗体産生理論の修正」と題する論文を発表しました。この論文の中でバーネットはタルメージの考えを拡張し、その結果生まれた理論を「クローン選択理論」と名付けました。彼は1959年の著書『獲得免疫のクローン選択理論』でこの理論をさらに定式化しました。彼は免疫記憶を2種類のリンパ球のクローン化として説明しました。一方のクローンは感染と戦うために即座に作用し、もう一方のクローンはより長く持続し、免疫系内に長期間留まり、その抗原に対する免疫を引き起こします。バーネットの仮説によれば、抗体の中には、生体物質中に存在する抗原決定因子のうち、生体自体に特徴的なものを除く、全て、あるいは事実上全てに、様々な精度で対応できる分子が存在すると考えられます。各パターンはリンパ球クローンの特異的な産物であり、各細胞は、自らが産生するグロブリンの反応部位に相当する反応部位を、その表面に自動的に備えているという仮説の核心である。抗原が血液または組織液に侵入すると、その抗原決定基のいずれかに対応する反応部位を持つリンパ球の表面に付着すると考えられる。その後、細胞は活性化され、増殖して様々な子孫を生み出す。このようにして、体内に存在する抗原の抗原決定基に対応する反応部位を持つすべてのクローンにおいて、優先的な増殖が開始される。子孫は、親細胞と同様に、可溶性抗体とリンパ球を能動的に遊離させることができる。[ 5 ] [ 9 ]

1958年、グスタフ・ノッサルとジョシュア・レーダーバーグは、1つのB細胞が常に1つの抗体しか産生しないことを示し、これはクローン選択理論を支持する最初の直接的な証拠であった。[ 6 ]

クローン選択によって支持される理論

バーネットとピーター・メダワーは、クローン選択によっても説明される現象である免疫寛容の解明に共同で取り組みました。これは、生物の発生初期に免疫反応が発現する前の細胞導入を、生物が許容する能力です。免疫系には、自己組織を許容する細胞から許容しない細胞まで、膨大な数のリンパ球が存在します。しかし、自己組織を許容する細胞だけが胚期を生き残ります。非自己組織が導入された場合、発達するリンパ球は、非自己組織を自己組織として取り込むリンパ球です。

1959年、バーネットは、特定の条件下では組織を異物移植に成功させることが可能であると提唱しました。この研究は、免疫システムの理解を飛躍的に深め、組織移植の大きな進歩にもつながりました。バーネットとメダワーは1960年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。

1974年、ニールス・カイ・イェルネは、免疫系はリンパ球の可変部とそこから分泌される分子との相互作用によって制御されるネットワークとして機能すると提唱しました。免疫ネットワーク理論は、クローン選択の概念に深く根ざしています。イェルネは、主に免疫ネットワーク理論への貢献により、1984年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

参照

参考文献

  1. ^ Burnet, FM (1976). 「クローン選択の概念を用いたジェルネの抗体産生理論の修正」 . CA: A Cancer Journal for Clinicians . 26 (2): 119–21 . doi : 10.3322 / canjclin.26.2.119 . PMID  816431. S2CID  40609269 .
  2. ^コーン, メルビン; アヴ・ミッチソン, N.; ポール, ウィリアム・E.; シルバースタイン, アーサー・M.; タルメージ, デイヴィッド・W.; ワイガート, マーティン (2007). 「クローン選択理論に関する考察」Nature Reviews Immunology . 7 (10): 823– 830. doi : 10.1038/nri2177 . PMID 17893695 . S2CID 24741671 .  
  3. ^ Rajewsky, Klaus (1996). 「抗体システムにおけるクローン選択と学習」. Nature . 381 ( 6585): 751– 758. Bibcode : 1996Natur.381..751R . doi : 10.1038/381751a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8657279. S2CID 4279640 .   
  4. ^マーフィー、ケネス（2012年）『ジェーンウェイの免疫生物学 第8版』ニューヨーク：ガーランド・サイエンスISBN 9780815342434。
  5. ^ a b Jordan, Margaret A; Baxter, Alan G (2007). 「GODへの定量的・定性的アプローチ：クローン選択理論の最初の10年」.免疫学と細胞生物学. 86 (1): 72– 79. doi : 10.1038 / sj.icb.7100140 . PMID 18040281. S2CID 19122290 .  
  6. ^ a bノサル、GJV;ジョシュア、レーダーバーグ (1958)。「単一細胞による抗体産生」。自然。181 (4620): 1419–1420。ビブコード: 1958Natur.181.1419N。土井：10.1038/1811419a0。PMC 2082245。PMID 13552693。  
  7. ^ Medzhitov, R. (2013). 「パターン認識理論と現代の自然免疫の始まり」 . The Journal of Immunology . 191 (9): 4473– 4474. doi : 10.4049/jimmunol.1302427 . PMID 24141853 . 
  8. ^ Burnet, FM (1976). 「クローン選択の概念を用いたジェルネの抗体産生理論の修正」 . CA: 臨床医のための癌ジャーナル. 26 (2): 119– 121. doi : 10.3322 / canjclin.26.2.119 . ISSN 0007-9235 . PMID 816431. S2CID 40609269 .   
  9. ^ホジキン, フィリップ・D; ヒース, ウィリアム・R; バクスター, アラン・G (2007). 「クローン選択理論：革命から50年」. Nature Immunology . 8 (10): 1019– 1026. doi : 10.1038/ni1007-1019 . PMID 17878907. S2CID 29935594 .  

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