インターフェロン調節因子8 （IRF8）は、インターフェロンコンセンサス配列結合タンパク質（ICSBP）としても知られ、ヒトではIRF8遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] IRF8は、共通骨髄前駆細胞（CMP）が単球前駆細胞に分化することの決定を含む、系譜コミットメントの制御と骨髄細胞の成熟において重要な役割を果たす転写因子である。

関数

インターフェロンコンセンサス配列結合タンパク質（ICSBP）は、インターフェロン調節因子（IRF ）ファミリーの転写因子です。このファミリーのタンパク質は、N末端領域に保存されたDNA結合ドメインと、調節ドメインとして機能するC末端領域の分岐領域から構成されています。IRFファミリータンパク質は、インターフェロン刺激応答配列（ISRE）に結合し、I型インターフェロン（IFN）によって刺激される遺伝子、すなわちIFN-αおよびIFN-βの発現を制御します。また、IRFファミリータンパク質は、ウイルス感染によって誘導されるIFN-αおよびIFN-β調節遺伝子の発現も制御します。[5]

ノックアウト研究

ICSBPノックアウト（KO）マウスのすべてのリンパ器官では、CD11c low B220 + Ly6C + CD11b −細胞の欠損から明らかなように、IFN産生細胞（mIPC）が欠如していた。同時に、ICSBP KO脾臓から単離されたCD11c +細胞は、ウイルス刺激に反応してI型IFNを産生することができなかった。ICSBP KOマウスでは、脾臓、リンパ節、胸腺において、 CD8alphaマーカーを発現する樹状細胞サブセット（CD8alpha +樹状細胞）の顕著な減少も示された。さらに、ICSBP欠損CD8alpha +樹状細胞は、WT樹状細胞と比較して、著しく障害された表現型を示した。それらは、共刺激分子（細胞間接着分子ICAM1、CD40、CD80、CD86）およびT細胞領域ホーミングケモカイン受容体CCR7の発現が非常に低かった。[8]

臨床的意義

骨髄細胞において、IRF8はBaxとFasの発現を制御してアポトーシスを制御します。[9]慢性骨髄性白血病（CML）において、IRF8は酸性セラミダーゼを制御してCMLのアポトーシスを媒介します。[10]

IRF8は骨髄細胞で高発現しており、もともと骨髄細胞の分化に重要な系統特異的転写因子として同定されました[11]。しかしながら、最近の研究では、IRF8は非造血系癌細胞でも、低レベルではあるものの恒常的に発現していることが示されています。さらに、IRF8は非造血系細胞においてIFN-γによって上方制御されることもあります。IRF8は、Fas、Bax、FLIP、Jak1、STAT1の発現を媒介し、非造血系癌細胞におけるアポトーシスを誘導します[12] [13] [14] 。

ヒト癌ゲノムデータベースの解析により、IRF8は3131個の腫瘍の全データセットにおいて局所的に有意に増幅されていないが、3131個の腫瘍の全データセットにおいて局所的に有意に欠失していることが明らかになり、IRF8がヒトにおいて潜在的に腫瘍抑制因子である可能性が示唆された。[15]分子解析により、IRF8遺伝子プロモーターがヒト大腸癌細胞において過剰メチル化されていることが示され、[14] [16]これらの細胞がDNAメチル化を利用してIRF8発現をサイレンシングし、病気を進行させる可能性があることが示唆された。

相互作用

IRF8はIRF1 [17] [18]およびCOPS2 [19]と相互作用することが示されている。

参照

参考文献

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イラスト

さらに読む

  • Weisz A, Marx P, Sharf R, Appella E, Driggers PH, Ozato K, Levi BZ (1993). 「ヒトインターフェロンコンセンサス配列結合タンパク質は、インターフェロン誘導性遺伝子に共通するエンハンサーエレメントの負の調節因子である」. J. Biol. Chem . 267 (35): 25589–96 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)74081-2 . PMID  1460054.
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