インジナビル（IDV、商品名クリクシバン、メルク社製）は、HIV/AIDSの治療における高活性抗レトロウイルス療法の成分として用いられるプロテアーゼ阻害剤です。他の抗ウイルス薬と併用して経口投与される可溶性の白色粉末です。この薬剤はプロテアーゼの正常な機能を阻害します。その結果、HIVウイルスは増殖できなくなり、ウイルス量を減少させます。市販されているインジナビルは無水インジナビルで、これはヒドロキシエチレン骨格にアミンが追加されたインジナビルです。これにより溶解性と経口バイオアベイラビリティが向上し、摂取が容易になります。これはHIVウイルスのプロテアーゼを阻害する目的で合成されました。[1]

副作用のため、HIV/AIDS治療への使用は推奨されなくなりました。さらに、開発から使用に至るまで、様々な理由から議論の的となっています。

1991年に特許を取得し、1996年に医療用として承認されました。[2]米国食品医薬品局（FDA） 3月13日、[3]オーストラリア医薬品局（TGA） 10月1日、 [4]欧州医薬品庁（EMA） 10月4日[5]に承認されました。

医療用途

インジナビルはHIV/AIDSを治癒させるものではありませんが、病気の進行を遅らせることで、人の寿命を数年延ばすことができます。メルク社が製造し、広く使用されているのは硫酸インジナビルです。この錠剤は硫酸塩から作られ、100、200、333、400mgのインジナビルが配合されています。通常、HIVウイルスに対する3剤併用療法の3つの薬剤のうちの1つとして使用されます。[1]

市販のカプセルは15～30℃で保管してください。湿気を避けるため、密閉容器に入れて保管してください。そのため、錠剤は製造元が提供したボトルに入れたまま保管し、乾燥剤を取り外さないことをお勧めします。[1]

インディナビルと複合体を形成したHIV-1プロテアーゼ。PDBエントリー2avo [6]

インジナビルは投与後すぐに効果が薄れます。ブーストされていないインジナビルは、HIVが他のプロテアーゼ阻害剤への耐性を含む薬剤耐性変異を形成するのを阻止するために、8時間ごとに400mgを非常に正確に投与する必要があります。ブーストされたインジナビルは、1日2回、400mgのインジナビルカプセル2錠と100mgのリトナビルカプセル1～2錠を服用する必要があります。どちらの場合も、食後1～2時間後に多量の水と一緒に服用する必要があります。服用時には、1日に少なくとも1.5リットルの水を飲むことが推奨されます。インジナビルは溶解性が低く結晶化する可能性があるため、薬物使用者は水分摂取量を大幅に増やす必要があります。ブーストされていないインジナビル治療と併用できる食品には制限があります。さらに、錠剤の負担と腎結石のリスクのため、米国では初期治療での使用は推奨されていません。[7]

ウイルス耐性

AZTで発生した過去の出来事から、インディナビルに過度の期待を抱くことに懐疑的な人が多くいました。ウイルスがプロテアーゼ阻害剤に耐性を持つ細胞へと進化すると、薬剤は無効になります。これを可能な限り回避するためには、使用者が決められた時間に正確な量の薬剤を継続的に服用することが重要です。このウイルス耐性への懸念が、多くの使用者をこの薬剤に警戒させました。[8]

副作用

インディナビルの最も一般的な副作用は次のとおりです。

化学的性質

プロテアーゼとインジナビルの構造

Indinavir is a white crystalline powder. It is very soluble in water and methanol. Each capsule contains sulfate salt in addition to anhydrous lactose and magnesium stearate. The capsule shell is made of gelatin and titanium dioxide. Its melting point or its temperature of decomposition is 150 – 153 °C at which it starts to emit toxic vapors such as nitrogen oxides and sulfur oxides.

[7]

The drug fits inside the protease, stopping it from functioning normally. As a result, structural proteins, resulting from polypeptide products of gag and gag-pol genes, cannot form. These structural proteins are necessary for the synthesis of new HIV virions. Eventually, the viral load decreases because of the lack of reproduction.[1]

History

The official start to its development started in December 1986 when Merck's president, Edward Scolnick, announced that they would start a comprehensive AIDS research program. They started a laboratory dedicated to AIDS research in West Point, Pennsylvania and placed Emilio Emini in charge of the laboratory.[14] A couple months later in January 1987, a team of researchers consisting of Emilio Emini, Joel Huff, and Irving Sigal, kickstarted their studies by basing their project off of earlier research on the protease enzyme, renin.[8] They were the ones who started the process of research and development into protease inhibitors and its relation to the virus. Over a year later, in July 1988, Nancy Kohl, Emilio Emini, et al., published in the Proceedings of the National Academy of the Science about the idea of inhibiting the protease.[14] In February 1989, Manuela Navia, Paula Fitzgerald, et al., published a paper that showed the three-dimensional structure of HIV's protease enzyme.[8] Other researchers claim that this study helped determine the future trajectory of the development of the inhibitor. After much research, in March 1990, researchers under Reider received a patent to synthesize part of L-689, 502 compound. These were similar to existing inhibitors. However, it failed safety assessments because of its toxicity.[14]

Seeing that the research on their drug was heading in the direction of eventually getting it on the market, Merck decided to formulate a community advisory board composed of AIDS activists who would help with the development effort of the drug in March 1991.[citation needed] Later on, Merck faced serious backlash from community members who though did not like the pricing and distribution of the drug.[citation needed]

1992年1月、研究者らは硫酸インディナビル（クリクシバン）を合成し、化合物番号L-735,524が付与されました。数か月後、L-735,524の動物実験が開始され、動物実験では安全であることが確認されました。その結果、同社は同年9月にヒト臨床試験を開始しても安全であると判断されました。[14]ブルース・D・ドーシー、ジェームズ・P・グアレ、ジョセフ・P・ヴァッカ、M・キャサリン・ホロウェイ、ランドール・W・ハンゲートは、クリクシバンの知的財産権者から年間最優秀発明者に選ばれました。 [15] [16]

食品医薬品局（FDA）は1996年3月にインディナビルを承認し、8番目に承認された抗レトロウイルス薬となりました。FDAの承認は3月1日に初めて与えられ、メルク社がFDAに申請してからわずか42日後に承認されました。この迅速な承認の大きな要因は、メルク社が委員会にStudy 035（下記参照）の結果をプレゼンテーションしたことにあります。しかし、迅速な承認は、治療行動グループ（Treatment Action Group）などの団体と対立することになりました。彼らは、迅速な薬剤承認はHIV/AIDS感染者にとって有益ではないと考えていたのです。[8]

それ以来、インディナビルとNRTI2剤の併用は、HIV/AIDS治療の新たな基準を確立しました。プロテアーゼ阻害剤は、AIDSを不治の病から、ある程度管理可能なものへと変化させました。これにより、平均余命は大幅に延長し、ウイルスによる免疫力の低下に起因する感染症の顕著な症状は軽減されました。現在では、ダルナビルやアタザナビルなど、服用が簡便で、ウイルス耐性を誘導する可能性が低く、毒性が低い新しい薬剤に取って代わられています。[8]

臨床試験

1996年1月、メルク社はヒト臨床試験のデータに基づき、インジナビルが臨床的に有効な薬剤であることを証明しました。同社は、インジナビルを他の2種類の抗HIV薬と併用することで、HIVウイルス量を著しく減少させることができることを実証しました。[8]

研究035

この研究の目的は、異なる抗ウイルス治療の効果の違いを明らかにすることであった。97名の患者が、インディナビル単剤療法、AZTとラミブジン併用療法、または3剤併用療法の3つのグループに無作為に割り付けられた。対象患者は、AZTを6ヶ月以上投与され、CD4細胞数が50～400、ウイルス量が20万コピー/mL以上で、プロテアーゼ阻害剤またはラミブジンによる抗レトロウイルス療法の既往歴がない患者であった。[17]

研究の結果、最も効果的な治療法は3剤併用療法であることが示されました。24週間の治療後、3剤併用療法を受けた28人の患者のうち24人のウイルス量は500コピー/ml未満にまで低下しました。インジナビル単独療法を受けた28人のうち12人が500コピー/mlに達し、AZTとラミブジン併用療法を受けた30人の患者のうち500コピー/ml未満になった患者はいませんでした。[17]

ACTG 320

この研究では、様々な治療法の臨床効果を検証しました。試験開始前にCD4細胞数が200未満で、AZT療法を少なくとも3ヶ月受けている患者が対象となりました。CD4細胞数の平均が87、平均ウイルス量10万コピー/mlの1156人の患者が、AZT＋ラミブジン群またはAZT＋ラミブジン＋インジナビル群のいずれかに無作為に割り付けられました。試験035と同様に、プロテアーゼ阻害剤による治療歴またはラミブジンの投与期間が1週間を超える患者は、本試験に参加できませんでした。本試験のエンドポイントは、死亡または日和見感染症の発症でした。[18]

38週後、3剤併用群では6%が死亡したのに対し、2剤併用群では11%が死亡した。3剤併用群の患者ではCD4細胞数が高く、ウイルス量が少なかったことから、3剤併用療法は2剤併用療法よりも効果的であることが証明された。[18]

論争

供給

メルク社は、感染者全員に配布するのに十分な量の薬を準備する時間がありませんでした。65万人から90万人がウイルスに感染しましたが、メルク社が供給できたのは約2万5000人から3万人分でした。さらに、薬は継続的に服用しなければ危険にさらされるため、メルク社は服用したユーザーのために補充を考慮しなければなりませんでした。この供給不足の状況は、多くの活動家から、販売量が限られていることに憤慨する声を引き起こしました。[19]

分布

供給量が限られていたため、メルク社はインディナビルを単一の医薬品販売会社にのみ供給する単一販売業者制度を導入することを決定しました。同社はインディナビルをシュタットタルンダー薬局に販売し、退役軍人局の病院と一部のマネージドケア機関にも少量を販売しました。これにより価格が上昇し、命を救う可能性のあるこの薬にアクセスできる人の数が制限されました。[20]

価格

インディナビルの1日服用量は約12ドルで、インビラーゼより24%、ノルビルより33%安価です。[19]メルク社は単一の販売業者に薬を販売していたため、販売した薬局によって小売価格が37%も値上げされました。この高額な価格に対し、メルク社は、この薬の研究開発費が高額であり、通常の販売業者では供給が不足していると述べました。活動家たちは、この価格設定によって人々が薬にアクセスしにくくなるとして抗議しました。[20]

参考文献

  1. ^ abcd "インディナビル". PubChem . 米国国立医学図書館. 2018年10月22日閲覧。
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495。
  3. ^ 「NDA 20-685 クリビバン™（イニジナビル硫酸塩）カプセル」（PDF） .食品医薬品局. 1996年3月13日 . 2020年12月11日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2025年3月4日閲覧。
  4. ^ 「新薬：硫酸インディナビル」. Australian Prescriber . 19 (4): 108–111 . 1996年10月1日. doi : 10.18773/austprescr.1996.098 .
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