トゥインクルタンパク質はトゥインクルmtDNAヘリカーゼとも呼ばれ、ヒトでは10番染色体長腕（10q24.31）に位置するTWNK遺伝子（ C10orf2またはPEO1とも呼ばれる）によってコードされるミトコンドリアタンパク質である。 [5] [6] [7] [8] [9]

トゥインクルは、ミトコンドリアタンパク質であり、ファージT7プライマーゼ／ヘリカーゼ（GP4）やその他の六量体リングヘリカーゼと構造類似性を示す。トゥインクルタンパク質はミトコンドリア核様体においてmtDNAと共局在し、その名称は、きらめく星を連想させる特異な局在パターンに由来する。[5] [8]ホモログ（B5X582 ）は、シロイヌナズナの葉緑体およびミトコンドリアに存在する。[10]

発見

2001年、ある研究チームがC10orf2遺伝子を同定し、その局在パターンがきらめく星に似ていることから「twinkle」と名付けました。[11] twinkle遺伝子の主な機能は、ヒトmtDNAの生涯にわたる調節に重要であると考えられています。この遺伝子は骨格筋で高発現しています。[11]この遺伝子は、全長684アミノ酸単位からなるタンパク質をコードしています。twinkleタンパク質は、5プライマーゼドメイン、リンカー領域、ヘリカーゼ領域の3つの機能ドメインで構成されています。リンカー領域とヘリカーゼ領域は、病原性変異のほとんどに関与しています。[11]

関数

TWNK遺伝子は、TwinkleとTwinkyという2つのタンパク質を生成します。TwinkleとTwinkyはどちらもミトコンドリアに存在します。[9]各ミトコンドリアには、ミトコンドリアDNA（mtDNA）と呼ばれる少量のDNAが含まれています。Twinkleタンパク質は、アデニンヌクレオチド依存性DNAヘリカーゼとして機能し、mtDNAの生成に関与しています。この酵素はDNAに結合し、DNA分子の二重らせんを一時的にほどき、複製を可能にします。[9]また、 DNA複製を開始できる プライマーとしても機能します。

これらは六量体または七量体のDNAヘリカーゼとして機能し、二本鎖DNAを5'から3'方向に短いセグメントでほどきます。これらのタンパク質は、一本鎖ミトコンドリアDNA結合タンパク質とmtDNAポリメラーゼγをほどきます。これらの酵素はT7ファージヘリカーゼ（gp4）に類似した機能を持ちますが、Twinkleおよび／またはTwinkyはDNAのほどきと再結合の両方が可能なため、二機能性ヘリカーゼとなります。

ヘリカーゼとしての機能には、一本鎖DNA（ssDNA）と二本鎖DNA（dsDNA）の両方への結合、およびDNAの巻き戻しの触媒が含まれます。DNAの巻き戻しに必要なエネルギーは、ATPからADPへの加水分解によって供給されます。ssDNAまたはdsDNAに結合する際、それぞれの特定の結合部位に対して異なる結合親和性を示します。

疾患との関連性

TWNK遺伝子に生じる変異は、ペロー症候群、運動失調性神経障害スペクトラム、乳児発症脊髄小脳失調症、そして最も顕著な進行性外眼筋麻痺などの健康状態に関連している。[9]

この遺伝子の最もよく知られた変異の一つは、乳児期発症脊髄小脳失調症（IOSCA）と関連しています。[12] IOSCAは神経変性疾患であり、その症状は1歳以降の小児に現れます。この疾患の症状には、運動失調、筋緊張亢進、深部腱反射の消失、アテトーゼなどがあり、その後、難聴、精神病的行動、感覚軸索性好中球失調症、その他の神経発達障害がみられます。[13] 1歳までは正常に発達しますが、その後、神経学的欠損が生じ始めます。[13]

臨床的意義

twinkle遺伝子は、mtDNAの合成と維持に関与する重要なタンパク質です。この遺伝子は、ミトコンドリアマトリックスおよびミトコンドリアヌクレオチドに局在します。twinkleタンパク質は、DNAに結合してDNA分子の二重らせんを解くミトコンドリアDNAヘリカーゼとして機能します。二重らせんを解くことで、mtDNAの複製が達成されます。twinkleタンパク質のあらゆる変異は、mtDNA病を引き起こす可能性があります。この疾患は2つのグループに分類できます。1つ目のカテゴリには、mtDNAの主要な変異により呼吸機能を障害する疾患が含まれます。2つ目のカテゴリは通常、mtDNA維持疾患として知られています。mtDNA維持疾患の原因は、核遺伝子によってプログラムされたmtDNAの複製および維持装置の機能不全です。乳児発症脊髄小脳失調症（IOSCA）および進行性外眼筋麻痺（PEO）は、mtDNAの多重欠失と関連しています。ヒトおよびほとんどの哺乳類におけるPEOは、眼球と眉毛を動かす能力を徐々に失う眼疾患に関連しています。近年、これらの疾患が個体群に発生していることが確認されており、単一変異の頻度は増加すると予測されています。

ヒトPEO患者変異と野生型マウストゥインクルタンパク質の両方を発現するトランスジェニックマウスは、mtDNA欠失の蓄積により進行性の呼吸鎖機能障害を示すが、その表現型は寿命を短縮しない。[14]

参考文献

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さらに読む

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