ポリ（乳酸-グリコール酸共重合体）の構造。x =乳酸の単位数、y =グリコール酸の単位数。

PLGA、PLG、またはポリ(乳酸-グリコール酸) ( CAS :26780-50-7)は、生分解性と生体適合性のため、米国食品医薬品局(FDA)承認の治療機器のホストに使用されている共重合体です。[1] PLGAは、グリコリドとラクチド、それぞれグリコール酸と乳酸の環状二量体(1,4-ジオキサン-2,5-ジオン)の2つの異なるモノマーの開環共重合によって合成されます。ポリマーはランダムまたはブロック共重合体として合成することができ、それによって追加のポリマー特性が付与されます。このポリマーの製造に使用される一般的な触媒には、スズ(II) 2-エチルヘキサノエート、スズ(II)アルコキシド、またはアルミニウムイソプロポキシドがあります。重合の過程で、グリコール酸または乳酸の連続モノマー単位がエステル結合によってPLGA内で結合し、生成物として線状ポリエステルが生成されます。 [2]

共重合体

重合に使用されるラクチドとグリコリドの比率に応じて、異なる形態の PLGA が得られます。これらは通常、使用されるモノマーのモル比に基づいて識別されます (例: PLGA 75:25 は、組成が乳酸 75%、グリコール酸 25% の共重合体を示します)。PLGA の結晶化度は、ブロック構造とモル比に応じて、完全な非晶質から完全な結晶性まで変化します。PLGA は通常、40 ～ 60 °C のガラス転移温度を示します。PLGA は、組成に応じて、さまざまな溶媒に溶解できます。ラクチド含有量の多いポリマーは塩素系溶媒を使用して溶解できますが、グリコリド含有量の多い材料には、 HFIPなどのフッ素系溶媒を使用する必要があります。

PLGAは水の存在下でエステル結合が加水分解されて分解する。PLGAの分解に必要な時間は、製造に用いられるモノマーの比率に関係することが示されている。グリコリド単位の含有量が多いほど、主にラクチドからなる材料と比較して分解に必要な時間が短くなる。この規則の例外は、モノマー比率が50:50の共重合体で、これはより速く分解する（約2か月）ことを示している。さらに、エステルで末端キャップされたポリマー（遊離カルボン酸とは対照的に）は、より長い分解半減期を示す。[3]この分解の柔軟性により、移植片、縫合糸、インプラント、補綴器具、外科用シーラントフィルム、マイクロ粒子およびナノ粒子など、多くの医療機器の製造に便利になっている。[4]

PLGAは体内で加水分解され、乳酸とグリコール酸という元のモノマーを生成します。通常の生理条件下では、これら2つのモノマーは体内の様々な代謝経路の副産物です。乳酸はトリカルボン酸回路で代謝され、二酸化炭素と水を介して排泄されます。グリコール酸も同様に代謝され、腎臓から排泄されます。[5]体内でもこれら2つのモノマーは代謝され、グリコール酸の場合は少量の毒性のあるシュウ酸が生成されますが、通常の用途では生成量はごくわずかであり、PLGAを生体材料用途に使用することによる全身毒性は最小限です。しかし、PLGAの酸分解により局所pHが低下し、自己触媒環境が形成されることが報告されています。[6]マイクロスフェア内のpHはpH 1.5まで酸性化することが示されています。[7]

生体適合性

PLGAは一般的に生体適合性が非常に高いと考えられています。その高い生体適合性は、糖から乳酸とグリコール酸を発酵させることで得られる組成に由来しており、環境に優しく、体内での反応性が低いです。[8]また、PLGAは無毒で反応性のない生成物に分解されるため、様々な医療および製薬用途に非常に有用です。

PLGAの生体適合性は、生体内および生体外の両方で試験されています。[9]このポリマーの生体適合性は、一般的に、分解生成物と分解生成物への分解速度によって決まります。PLGAはエステラーゼと呼ばれる酵素によって分解され、乳酸とグリコール酸を生成します。これらの酸はその後、クエン酸回路を経て二酸化炭素（CO 2）と水（H 2 O）に分解されます。[10]これらの副産物は、細胞呼吸と消化プロセス によって体外に排出されます。

副産物は通常体内に蓄積しませんが、これらの副産物（乳酸およびグリコール酸）が局所的に高濃度に蓄積すると、体に危険を及ぼす場合があります。[11]また、ポリマーが分解する際にポリマーの小片が発生し、マクロファージによる免疫反応を引き起こすこともあります。これらの有害作用は、ポリマーの濃度を低くすることで軽減でき、体全体に自然に放出されます。

PLGAの生体適合性に関して考慮すべきもう一つの点は、ポリマーが体内に埋め込まれる、または配置される場所です。ポリマーが配置される場所によって、体内で様々な免疫反応が現れる場合があります。例えば、ドラッグデリバリーシステム（DDS）では、表面積が大きく注入量が少ないPLGAやPLAインプラントは、体内でポリマーが分解するにつれて免疫反応を起こす可能性が高くなります。

生分解性

PLGAは生分解性を有しており、多くの医療現場で有用です。PLGAはバルク分解を起こします。これは、水などの触媒がポリマーマトリックス全体に浸透することによって起こります。[12]ラクチドとグリコリドの比率が75:25のPLGAは、バルク浸食によって分解するマイクロスフィアとして製造できます。[12]これにより、ポリマー全体で均一に分解が起こります。

PLGAの別の注射剤型は、侵食システムを持つように開発されました。この型は、ルプロンデポに使用できます。これを実現するために、PLGAは米国食品医薬品局（FDA）によって承認された有機水溶性溶媒と混合されます。PLGAを選択した薬剤と溶媒に混合し、均質な溶液または懸濁液を作成します。この混合物を注射すると、PLGAは水に不溶性であるため固化し、水と置き換わります。薬剤は溶液からゆっくりと放出されます。最初の注射時に問題が発生する可能性があるのは、薬剤が徐々に放出されるのではなく、一気に放出される可能性があることです。[12]

例

PLGA の具体的な使用例は次のとおりです。

  • Powerbone社製合成バリアメンブレン：このデバイスは、歯科インプラントをはじめ、様々な用途で広く使用されている合成ポリマーであるポリテトラフルオロエチレン（PTFE）の代替となる吸収性合成メンブレンです。 [13]合成バリアメンブレンは、特に歯科インプラント、誘導性組織再生療法（GTR）、誘導性骨再生療法（GBE）に使用されます。[14]生分解性のメンブレンもあれば、そうでないメンブレンもあり、通常は外科的合併症との関連が強いとされています。一般的に、これらのメンブレンは、インプラントに生体適合性、生体安全性、バリア機能、および機械的特性を与えるために重要です。また、通常は生体活性を有し、インプラント部位周辺の組織の再生を促進します。
  • リュープロンデポ：これは前立腺がんの治療に役立つ薬物送達デバイスであり、他の種類の同様のがんの治療にも使用されています。リュープロレリンまたはリュープロリドとも呼ばれます。PLGAはこの薬剤の主要成分として使用され、微粒子の形で1週間から6ヶ月かけて薬剤を体内に送達します。[15]この薬は通常、放射線療法の代替として使用され、体内のテストステロンレベルを低下させてがんの影響を遅らせるため、非常に効果的であると考えられています。 [16]この薬には、筋肉の喪失、ほてり、疲労、骨粗鬆症、乳房組織の増殖など、多くの副作用があります。
  • 予防的投与：感染症やその他の病気を予防するための予防医療を指します。PLGAを用いた予防的投与の一例として、抗生物質バンコマイシンが挙げられます。バンコマイシンは、脳手術後に黄色ブドウ球菌などの細菌による感染症を予防するために一般的に注射されます。[17]

参照

参考文献

  1. ^ Abulateefeh SR (2023年2月). 「酢酸ロイプロレリンのための長期作用型注射用PLGA/PLAデポ剤：ベンチから臨床への成功」. Drug Delivery and Translational Research . 13 (2): 520– 530. doi :10.1007/s13346-022-01228-0. PMID  35976565. S2CID  251622670.
  2. ^ Astete CE, Sabliov CM (2006). 「PLGAナノ粒子の合成と特性評価」. Journal of Biomaterials Science. ポリマー版. 17 (3): 247– 289. doi :10.1163/156856206775997322. PMID  16689015. S2CID  7607080.
  3. ^ Samadi N, Abbadessa A, Di Stefano A, van Nostrum CF, Vermonden T, Rahimian S, et al. (2013年12月). 「ラウリルキャッピング基がポリ(D,L-乳酸-グリコール酸)粒子のタンパク質放出および分解に及ぼす影響」. Journal of Controlled Release . 172 (2): 436– 443. doi :10.1016/j.jconrel.2013.05.034. PMID  23751568.
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  15. ^ Park K, Skidmore S, Hadar J, Garner J, Park H, Otte A, et al. (2019年6月). 「注射用、長時間作用型PLGA製剤：PLGAの分析と微粒子形成の理解」. Journal of Controlled Release . 304 : 125–134 . doi :10.1016/j.jconrel.2019.05.003. PMID  31071374. S2CID  149444044.
  16. ^ Fletcher J (2023年3月6日). Walton A (編). 「前立腺がんに対するLupron（酢酸リュープロレリン）の効果：期待される効果」www.medicalnewstoday.com . 2023年4月30日閲覧。
  17. ^ Xiao Q, Zhang H, Wu X, Qu J, Qin L, Wang C (2022). 「重症感染症における腎クリアランスの増強：バンコマイシン投与における重要な考慮事項：叙述的レビュー」. Frontiers in Pharmacology . 13 835557. doi : 10.3389/fphar.2022.835557 . PMC 8979486. PMID 35387348  . 
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