分配係数

物理科学において、分配係数（P）または分配係数（D ）は、2つの混和しない溶媒の混合物における化合物の濃度の平衡比です。したがって、この比は、これら2つの液体における溶質の溶解度の比較となります。分配係数は一般的に、化合物の非イオン化種の濃度比を指し、分配係数は化合物のすべての種（イオン化種と非イオン化種）の濃度比を指します。^[1]

化学および薬学の分野では、通常、両方の相は溶媒です。^[2]最も一般的なのは、一方の溶媒が水で、もう一方の溶媒は1-オクタノールなどの疎水性溶媒です。^[3]したがって、分配係数は化学物質が親水性（「水を好む」）または疎水性（「水を避ける」）であるかどうかを表します。分配係数は、体内での薬物の分布を推定するのに役立ちます。オクタノール-水分配係数の高い疎水性薬物は、主に細胞の脂質二重層などの疎水性領域に分布します。逆に、親水性薬物（オクタノール/水分配係数が低い）は、主に血清などの水性領域に存在します。^[4]

溶媒の一方が気体でもう一方が液体の場合、気体/液体分配係数を決定できます。例えば、全身麻酔薬の血液/気体分配係数は、麻酔薬が気体から血液へどれだけ容易に移行するかを測定します。^{[5]分配係数は、一方の相が}固体の場合、例えば一方の相が溶融金属でもう一方が固体金属の場合、^[6]または両方の相が固体の場合にも定義できます。^[7]物質が固体に分配されると、固溶体が生じます。

分配係数は、さまざまな方法（フラスコ振盪法、HPLCなど）で実験的に測定することも、さまざまな方法（フラグメントベース、原子ベースなど）に基づく計算によって推定することもできます。

物質が会合または解離により分配系内に複数の化学種として存在する場合、それぞれの化学種には独自のK _ow値が割り当てられます。関連する値Dは異なる化学種を区別するものではなく、二相間における物質の濃度比のみを示します。^[要出典]

命名法

公式の推奨とは反対であるにもかかわらず、分配係数という用語は科学文献で依然として主に使用されている用語である。^{[8] [追加の引用が必要]}

対照的に、IUPACはタイトル用語の使用をやめ、より具体的な用語に置き換えることを推奨している。^[9]例えば、分配定数は次のように定義される。

ここで、K _Dはプロセス平衡定数、[A]は試験対象の溶質Aの濃度を表し、「org」と「aq」はそれぞれ有機相と水相を指します。IUPACはさらに、移動活量係数を決定できる場合には「分配比」を、化学形態に関わらず相間の溶質の総分析濃度の比には「分配比」を推奨しています。^[9]

分配係数と対数P

この分液漏斗のような、振盪とサンプリングが可能な特殊なガラス器具では、疎水相と親水相に分配された溶解物質の平衡が確立され、そこからlog Pが測定されます。緑色の物質は、上層よりも下層で溶解度が高くなります。

分配係数（略称P ）は、 2 つの溶媒（液相の二相）間の溶質の濃度の特定の比率として定義され、特に非イオン化溶質の場合、比率の対数はlog Pです。^{[10] : 275ff}溶媒の 1 つが水で、もう 1 つが非極性溶媒の場合、log P値は親油性または疎水性の尺度です。^{[10] : 275ff  [11] : 6}定義された前例では、親油性と親水性の相タイプが常にそれぞれ分子と分母にあります。たとえば、n -オクタノール（以下、単に「オクタノール」）と水の二相システムでは、次のようになります。

${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

第一近似として、このような実験における非極性相は通常、電気的に中性である非イオン化状態の溶質によって支配されますが、水相の場合は必ずしもそうとは限りません。イオン性溶質の分配係数を測定するには、溶液中の化合物の主な形態が非イオン化状態になるように水相のpHを調整するか、または対象となる別のpHで測定する場合は、非イオン化状態とイオン化状態の両方を考慮する必要があります（以下を参照）。

イオン化可能な化合物の対応する分配係数（略してlog P ^{I ）}は、分子の主要なイオン化形態が存在する場合に導出され、イオン化形態と非イオン化形態の両方の2つの相間の分配（および分配とイオン化の2つの平衡の相互作用）を考慮する必要がある。^{[11] : 57ff, 69f  [12]} Mはイオン化形態の数を示すために使用される。I番目の形態（ I = 1, 2, ... , M ）の場合、対応する分配係数の対数は、非イオン化形態の場合と同じ方法で定義される。たとえば、オクタノール–水分配の場合、 ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

${\displaystyle \log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{I}}}\right).}$

この分配係数と標準的な非イオン化分配係数を区別するために、非イオン化分配係数にはlog P ⁰という記号が付けられることが多く、イオン化溶質の指数式は単純にこれをI > 0の範囲に拡張したものになる。^{[引用が必要]}${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

分配係数と対数D

分配係数log Dは、2相それぞれにおける化合物のすべての形態（イオン化および非イオン化）の濃度の合計の比であり、一方は基本的に常に水溶液であるため、水溶液のpHに依存し、非イオン化化合物の場合はどのpHでもlog D = log Pとなる。 ^{[13] [14]}分配係数の測定では、水溶液のpHは、化合物の導入によってpHが大きく変動しないよう、特定の値に緩衝化される。各log Dの値は、一方の溶媒中の溶質の様々な形態の実験的に測定された濃度の合計と、もう一方の溶媒中の同様の形態の濃度の合計との比の対数として決定され、次のように表される。^{[10] : 275–8}

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

上記の式において、上付き文字「ionized」はそれぞれ、それぞれの相におけるすべてのイオン化種の濃度の合計を示しています。さらに、log DはpHに依存するため、log Dを測定したpHを指定する必要があります。創薬などの分野、つまり人体などの生物系における分配現象を扱う分野では、生理的pH = 7.4におけるlog Dが特に重要です。^[要出典]

log Dを^{上で定義した}PI （状態I = 0^としてP0を含む）で表すと便利な場合が多く、これにより非イオン化種とイオン化種の両方をカバーできる。^[12]例えば、オクタノール-水では：

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left(\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{I}\right),}$

これは個々の分配係数（対数ではない）の合計であり、水相中のI番目の形態（溶質）のpH依存モル分率を示し、他の変数は前述のように定義されている。^{[12] [検証が必要]}${\displaystyle f^{I}}$

分配係数データの例

以下の表のオクタノール-水系の値はドルトムントデータバンク^[15]からのものです。^{[より良い情報源が必要]}これらは分配係数の小さいものから大きいものの順に並べられており（アセトアミドは親水性、2,2',4,4',5-ペンタクロロビフェニルは親油性）、測定温度（値に影響を与える）とともに示されています。^{[出典が必要]}

他の化合物の値は、様々なレビューやモノグラフで見つけることができます。^{[2] : 551ff  [21] [ページが必要] [22] : 1121ff  [23] [ページが必要] [24] log} Pの測定とその推定値の計算（下記参照）の課題に関する批判的な議論は、 いくつかのレビューに掲載されています。^{[11] [24]}

アプリケーション

薬理学

薬物の分配係数は、薬物が体内の標的にどれだけ容易に到達するか、標的に到達した後の効果がどれだけ強いか、そして活性状態で体内にどれだけ長く留まるかに大きく影響します。^[25]そのため、分子の log P は、前臨床薬物発見において医薬品化学者が意思決定に使用する基準の 1 つであり、例えば候補薬物の薬物類似性の評価に使用されます。 ^{[26]同様に、log P は研究化合物の品質評価における}親油性効率の計算にも使用され、化合物の効率は、測定値pIC ₅₀またはpEC ₅₀によるその効力から log Pの値を引いたものとして定義されます。^[27]

脳毛細血管における薬物透過性（y軸）と分配係数（ x軸）の関数としての^[28]

薬物動態学

薬物動態（体内で薬物がどのように吸収、代謝、排泄されるか）の観点からは、分配係数が薬物のADME特性に強い影響を及ぼします。したがって、化合物の疎水性（分配係数で測定）は、その化合物が薬物にどれほど似ているかを決定する主要な要因です。より具体的には、薬物が経口吸収されるためには、通常、まず腸管上皮の脂質二重層を通過する必要があります（細胞間輸送と呼ばれるプロセス）。効率的な輸送のために、薬物は脂質二重層に分配できるほど疎水性である必要がありますが、二重層内に入ったら再び分配されないほど疎水性であってはなりません。^{[29] [30]}同様に、疎水性は、薬物が吸収後に体内でどこに分布するか、そしてその結果として、薬物がどれだけ速く代謝され排泄されるかを決定する上で重要な役割を果たします。

薬力学

薬力学（薬物が生体に及ぼす影響）の観点から見ると、疎水効果は薬物が受容体標的に結合する主要な原動力です。^{[31] [32]}一方、疎水性薬物は、一般的に体内に長く留まり、体内（例えば細胞内）に広く分布し、タンパク質への結合選択性がやや低く、最終的には広範囲に代謝されるため、毒性が強くなる傾向があります。代謝物が化学的に反応性を示す場合もあります。したがって、治療対象となるタンパク質標的への十分な結合親和性を維持しながら、薬物を可能な限り親水性にすることが推奨されます。^[33]薬物が受動的なメカニズム（例えば膜拡散）によって標的部位に到達する場合、薬物の理想的な分配係数は通常、中間的な値（親油性過ぎず、親水性過ぎない）です。分子が他の方法で標的に到達する場合、このような一般化は当てはまりません。^[要出典]

環境科学

化合物の疎水性は、その化合物が地下水に吸収されて水路を汚染する可能性や、動物や水生生物に対する毒性について科学者に指標を与えることができます。^{[34]分配係数は、地下水中の}放射性核種の移動性を予測するためにも使用できます。^[35]水文地質学の分野では、オクタノール-水分配係数 K _owを使用して、土壌や地下水中の溶解した疎水性有機化合物の移動を予測およびモデル化します。

農薬研究

疎水性殺虫剤および除草剤は、より活性が高い傾向があります。疎水性農薬は一般的に半減期が長いため、環境に悪影響を与えるリスクが高くなります。^[36]

冶金

冶金学において、分配係数は、溶融金属と凝固金属間の不純物の分配を決定する重要な要素です。これは、ゾーン溶融法を用いた精製において重要なパラメータであり、方向性凝固法を用いて不純物をどれだけ効果的に除去できるかを決定します。方向性凝固法は、シャイユの式で表されます。^[6]

消費者向け製品開発

他の多くの産業でも分配係数が考慮されており、例えば化粧品、外用軟膏、染料、ヘアカラー、その他多くの消費財の配合において考慮されています。^[37]

測定

分配係数を測定するための多くの方法が開発されており、その中には振盪フラスコ法、分液漏斗法、逆相HPLC法、pH測定法などがある。^{[10] : 280}

分液漏斗法

この方法では、2 つの混ざらない液体中に存在する固体粒子を、これらの混ざらない液体または多少混ざる液体中に直接懸濁させることによって簡単に分離できます。

シェイクフラスコ型

log Pを決定する古典的かつ最も信頼性の高い方法は、フラスコ振盪法である。これは、問題の溶質の一部をオクタノールと水の混合液に溶解し、各溶媒中の溶質の濃度を測定する方法である。^{[38] [39]}溶質の分布を測定する最も一般的な方法は、UV/VIS分光法である。^[38]

HPLCベース

log Pをより速く測定する方法として、高性能液体クロマトグラフィーが用いられる。溶質のlog Pは、log P値が既知の類似化合物との保持時間を相関させることで測定できる。^[40]

この方法の利点は、処理時間が短い（1サンプルあたり5～20分）ことです。しかし、log P値は線形回帰によって決定されるため、類似構造を持つ複数の化合物のlog P値が既知である必要があります。また、ある化学クラスから別の化学クラスへの外挿（ある化学クラスから導出された回帰式を別の化学クラスに適用すること）は、各化学クラスが固有の回帰パラメータを持つため、信頼性が低い可能性があります。^[要出典]

pHメトリック

pH測定法の一連の技術は、二相水-有機溶媒システムにおける単一の酸塩基滴定から親油性pHプロファイルを直接決定します。^{[10] : 280–4}したがって、単一の実験を使用して、主に電荷が中性である分子の分布を与える分配係数の対数(log P )と、pH範囲(たとえば2〜12)にわたるすべての形態の分子の分配係数(log D )を測定できます。ただし、この方法では、物質のpKa値 _{を個別に決定する必要があります。}

電気化学

分極液体界面は、荷電種をある相から別の相へ移動させる際の熱力学および速度論を調べるために用いられてきた。主な方法は2つある。1つ目はITIES（「2つの非混和性電解質溶液間の界面」）である。^[41] 2つ目は液滴実験である。^{[42 ] ここでは、導電性固体、酸化還元活性液相の液滴、および}電解質溶液の間の三重界面における反応を用いて、界面を越えて荷電種を移動させるのに必要なエネルギーを測定した。^[43]

単一細胞アプローチ

単一細胞レベルでの薬物の分配係数を求める試みがなされている。^{[44] [45]この戦略には}、蛍光相関分光法や定量画像解析など、個々の細胞における濃度を決定する方法が必要である。単一細胞レベルでの分配係数は、細胞への取り込みメカニズムに関する情報を提供する。^[45]

予測

実験測定前に分配係数を予測することが有用な状況は数多くあります。例えば、工業的に製造された数万種類の化学物質が一般的に使用されていますが、厳密な毒性評価を受けているのはごく一部です。そのため、残りの化学物質を優先的に試験する必要があります。計算された分配係数に基づくQSAR方程式は、毒性の推定に使用できます。 ^{[46] [47]}計算された分配係数は、創薬においてもスクリーニングライブラリの最適化^{[48] [49]}や、設計された候補薬物の合成前のドラッグライクネス（薬物類似性）の予測に広く使用されています。 ^[50]後述のように、分配係数の推定は、フラグメントベース、原子ベース、化学物質の構造に関する知識のみに基づく知識ベースなど、様々な方法を用いて行うことができます。他の予測方法は、溶解度などの他の実験測定に依存します。また、これらの方法は精度が異なり、すべての分子に適用できるか、既に研究されている分子に類似する分子にのみ適用できるかという点でも異なります。

原子ベース

原子の寄与を用いるこの種の標準的なアプローチは、定式化を行う者によって接頭辞の文字を用いて命名されており、AlogP、^[51]、XlogP、^[52]、MlogP、^{[53]などとなっている。この種の方法を用いてlog} Pを予測する従来の方法は、分子全体の分配係数に対する様々な原子の分配係数の寄与をパラメータ化し、パラメトリックモデルを生成することである。このパラメトリックモデルは、実験的に測定された分配係数を持つ化合物のトレーニングセットを用いて、制約付き最小二乗 推定法を用いて推定することができる。^{[51] [53] [54]}妥当な相関関係を得るために、薬物に含まれる最も一般的な元素（水素、炭素、酸素、硫黄、窒素、ハロゲン）は、分子内の原子の環境に応じて、いくつかの異なる原子タイプに分割される。この方法は一般に最も精度が低いが、最も汎用性が高く、多種多様な分子に対して少なくとも大まかな推定値を提供できるという利点がある。^[53]

フラグメントベース

最も一般的な方法はグループ寄与法を用い、cLogPと呼ばれる。化合物のlog Pは、重複しない分子フラグメント（分子内で互いに共有結合している1つ以上の原子と定義される）の合計によって決定できることが示されている。フラグメントlog P値は、原子法（トレーニングセットへの最小二乗フィッティング）に類似した統計的手法によって決定されている。さらに、電子的および立体的効果を考慮するために、ハメット型補正が組み込まれている。この方法は一般に原子ベースの方法よりも良好な結果をもたらすが、この方法がまだパラメータ化されていない特殊な官能基を含む分子の分配係数を予測するためには使用できない（おそらく、そのような官能基を含む分子の実験データが不足しているためである）。^{[21] : 125ff  [23] : 1–193}

知識ベース

典型的なデータマイニングに基づく予測では、サポートベクターマシン^[55] 、決定木[56] 、またはニューラルネットワーク^[57]が用いられる。この手法は、類似した化学構造を持ち、log P値が既知の化合物を用いた場合、log P値の計算に非常に効果的である。分子マイニングのアプローチでは、類似性行列に基づく予測や分子部分構造への自動フラグメンテーションスキームが用いられる。さらに、最大共通サブグラフ探索や分子カーネルを用いるアプローチも存在する。

ログDログからPおよびpK_1つの

分子が非イオン化の場合：^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D\cong \log P.}$

その他の場合では、 log Pと非イオン化形態の既知のモル分率から、与えられたpHでのlog Dの推定は、イオン化形態の非極性相への分配が無視できる場合、次のように定式化される^{[13] [14]}${\displaystyle f^{0}}$

${\displaystyle \log D\cong \log P+\log \left(f^{0}\right).}$

以下の近似式は一価酸と塩基に対してのみ有効である：^{[13] [14]}

${\displaystyle {\begin{aligned}\log D_{\text{acids}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\mathrm {p} K_{a}}}}\right],\\\log D_{\text{bases}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].\end{aligned}}}$

化合物が大部分イオン化されている場合のさらなる近似値：^{[13] [14]}

• 、、を含む酸の場合${\displaystyle \mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{acids}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }$
• 、の基底の場合。${\displaystyle \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{bases}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH} }$

pKaの予測にはハメット型方程式_が頻繁に適用されており、これはlogDの推定にも使用できる 。 ^{[57] [58]}

ログPログからS

有機化合物の溶解度Sが水と1-オクタノールの両方で既知または予測される場合、log  Pは次のよ​​うに推定できる^{[46] [59]}

${\displaystyle \log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.}$

溶解度を予測するアプローチは様々あり、log Sも予測できる。^{[60] [61]}

オクタノール-水分配係数

n-オクタノールと水との間の分配係数は_、n-オクタノール-水分配係数、またはKowとして知られています。^{[62]特に英語文献では、記号Pで示されることも多いです。また、} n-オクタノール-水分配比とも呼ばれます。^{[63] [64] [65]}

K _{ow は}分配係数の一種であり、物質の親油性（脂溶性）と親水性（水溶性）の関係を示す指標として用いられる。物質がn-オクタノールなどの油性溶媒に溶けやすい場合は値が1より大きくなり、水に溶けやすい場合は値が1より小さくなる。^[要出典]

例の値

log Kowの値は通常_、 -3（非常に親水性）から+10（極めて親油性/疎水性）の範囲です。^[66]

ここに記載されている値^[67]は分配係数によって分類されています。アセトアミドは親水性であり、2,2′,4,4′,5-ペンタクロロビフェニルは親油性です。

参照

• 血液ガス分配係数 – 全身麻酔薬の血液への溶解度の指標
• ケミインフォマティクス – 計算化学
  • リピンスキーの5つのルール – 化合物が経口活性薬であるかどうかを予測するための経験則
  • 親油性効率 – 医薬品設計で使用されるパラメータ
• 分配法則 – 2つの混ざらない溶媒間の溶質の分配
• ITIES  – 分極可能または分極された電気化学インターフェース
• イオン分割図

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外部リンク

• vcclab.org。市販およびオンラインで入手可能な多数のlogPおよびその他の物理的特性計算ツールの概要。
• PubChemで使用されるシンプルなLogP推定ツールXLOGP3（リリース2021.05.07）