プロラインボール＆スティックモデルスピニング

プロリン（記号ProまたはP）[4]は、タンパク質構成アミノ酸（タンパク質の生合成に利用される）に分類される有機酸であるが、アミノ基 -NHを含まない。
2むしろ第二級アミンです。第二級アミンの窒素は生物学的条件下ではプロトン化された形（NH 2 + ）にあり、カルボキシル基は脱プロトン化された−COO −形にあります。α炭素からの「側鎖」は窒素と結合してピロリジンループを形成し、脂肪族 アミノ酸に分類されます。ヒトにとって必須アミノ酸ではなく、体内で非必須アミノ酸であるL-グルタミン酸から合成できます。CCで始まるすべてのコドン（CCU、 CCC 、CCA、CCG） によってコードされています。

プロリンは、窒素原子がα炭素と、一緒に五員環を形成する3つの炭素鎖の両方に結合しているため、 第二級アミンである唯一のタンパク質構成アミノ酸です。

歴史と語源

プロリンは1900年にリヒャルト・ヴィルシュテッターによって初めて単離されました。彼はN-メチルプロリンの研究中にこのアミノ酸を発見し、ジエチルマロン酸ナトリウムと1,3-ジブロモプロパンとの反応によってプロリンを合成しました。翌年、エミール・フィッシャーはカゼインとγ-フタルイミドプロピルマロン酸エステルの分解生成物からプロリンを単離し、 [5]フタルイミドプロピルマロン酸エステルからプロリンを合成する方法を発表しました。[6]

プロリンという名前は、その成分の一つであるピロリジンに由来する。[7]

生合成

プロリンは、アミノ酸であるL-グルタミン酸から生合成されます。 グルタミン酸-5-セミアルデヒドは、まずグルタミン酸5-キナーゼ（ATP依存性）とグルタミン酸-5-セミアルデヒド脱水素酵素（NADHまたはNADPHが必要）によって生成されます。その後、自発的に環化して1-ピロリン-5-カルボン酸を形成し、ピロリン-5-カルボン酸還元酵素（NADHまたはNADPHを使用）によってプロリンに還元されるか、オルニチンアミノトランスフェラーゼによってオルニチンに変換され、オルニチンシクロデアミナーゼによって環化されてプロリンが形成されます。[8]

プロリン異性体の両イオン構造：（ S）-プロリン（左）と（R）-プロリン

生物活性

L-プロリンは、グリシン受容体、およびNMDA型と非NMDA型（AMPA/カイニン酸）イオンチャネル型グルタミン酸受容体の両方に対して弱いアゴニストとして作用することが分かっています。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]潜在的な内因性興奮毒素であることが提案されています。[9] [10] [11]植物において、プロリンの蓄積は様々なストレスに対する一般的な生理学的反応ですが、生殖組織（例：花粉）の発達プログラムの一部でもあります。[12] [13] [14] [15]

2022年に実施された研究では、プロリンを豊富に含む食事がヒトのうつ病リスクの上昇と関連していることが示されました。この研究は、ヒトを対象とした限定的な前臨床試験と、主に他の生物を対象とした試験で検証されました。結果は他の生物においても有意でした。[16]

タンパク質構造の特性

プロリンの側鎖の特徴的な環状構造は、他のアミノ酸と比較して、プロリンに並外れた立体配座の剛性を与えています。また、この構造はプロリンと他のアミノ酸との間のペプチド結合形成速度にも影響を与えます。プロリンがペプチド結合においてアミドとして結合している場合、その窒素原子は水素原子と結合していないため、水素結合供与体としては作用しませんが、水素結合受容体としては作用します。

リボソームに流入するプロtRNA Proとのペプチド結合形成は、他のtRNAと比較してかなり遅く、これはN-アルキルアミノ酸の一般的な特徴である。[17] 流入するtRNAとプロリンで終わる鎖との間のペプチド結合形成も遅く、プロリン-プロリン結合の形成が最も遅い。[18]

プロリンの並外れた立体配座の剛性は、プロリン残基近傍のタンパク質の二次構造に影響を与え、好熱性生物のタンパク質においてプロリンが比較的多く存在する理由であると考えられる。 タンパク質の二次構造は、タンパク質骨格の二面角 φ、ψ、ω （壊れたアンカー）で記述できる。プロリン側鎖の環状構造は、この角度φを約-65°に固定する。[19]

プロリンは、 αヘリックスやβシートといった通常の二次構造要素の中央において構造破壊因子として作用します。しかしながら、プロリンはαヘリックスの最初の残基として、またβシートの端の鎖として一般的に存在します。プロリンはターン（別の二次構造の一種）にもよく見られ、βターンの形成を助けます。これは、プロリンが完全に脂肪族側鎖を有するにもかかわらず、通常は溶媒に曝露されているという奇妙な事実を説明できるかもしれません。

複数のプロリンおよび／またはヒドロキシプロリンが連続して結合すると、コラーゲンの主要な二次構造であるポリプロリンヘリックスが形成される。プロリン水酸化酵素（またはフッ素などの電子吸引性置換基の付加）によるプロリンの水酸化は、コラーゲンの構造安定性を著しく向上させる。[20] したがって、プロリンの水酸化は高等生物の結合組織を維持するための重要な生化学的プロセスである。壊血病などの重篤な疾患は、この水酸化の欠陥、例えばプロリン水酸化酵素の変異や、必須のアスコルビン酸（ビタミンC）補因子の欠損によって引き起こされる可能性がある。

シス–トランス異性化

プロリンや他のN置換アミノ酸（サルコシンなど）へのペプチド結合は、シス異性体とトランス異性体の両方を存在させることができる。ほとんどのペプチド結合は圧倒的にトランス異性体（通常、非歪み条件下では 99.9%）を採用するが、これは主にアミド水素（トランス異性体）が先行する C α原子（シス異性体）に対して示す立体反発が、後続の C α原子（シス異性体）に対して示す立体反発よりも小さいためである。対照的に、 X-Pro ペプチド結合（X は任意のアミノ酸）のシス異性体とトランス異性体は両方とも、隣接する置換基との立体衝突を経験し、エネルギー差がはるかに小さくなる。したがって、非歪み条件下でのシス異性体中の X-Pro ペプチド結合の割合は大幅に増加し、シス割合は通常 3-10% の範囲である。[21]しかし、これらの値は先行するアミノ酸に依存し、グリシン[22]や芳香族[23]残基はシス異性体の割合を増加させます。芳香族-プロリンペプチド結合では、最大40%のシス異性体の割合が確認されています。[24]

速度論的観点から見ると、シス-トランスプロリン異性化は非常に遅いプロセスであり、特に天然タンパク質がシス異性体を必要とする場合、フォールディングに不可欠な1つ以上のプロリン残基を非天然異性体に捕捉することで、タンパク質フォールディングの進行を阻害する可能性があります。これは、プロリン残基がリボソーム内でトランス異性体としてのみ合成されるためです。すべての生物は、この異性化を触媒するプロリン異性化酵素を有しており、一部の細菌はリボソームに関連する特殊なプロリン異性化酵素を有しています。しかし、すべてのプロリンがフォールディングに必須というわけではなく、多くのX-Proペプチド結合の非天然配座異性体が存在するにもかかわらず、タンパク質フォールディングは通常の速度で進行することがあります。

用途

プロリンとその誘導体は、プロリン有機触媒反応における不斉触媒としてしばしば用いられる。CBS還元とプロリン触媒アルドール縮合は、その代表的な例である。

醸造においては、プロリンを多く含むタンパク質がポリフェノールと結合してヘイズ（濁り）を生成します。[25]

L-プロリンは浸透保護剤であるため、多くの医薬品およびバイオテクノロジーの用途に使用されています。

植物組織培養に用いられる成長培地には、プロリンが添加されることがあります。これは、植物が組織培養のストレスに耐えるのを助けるため、成長を促進する可能性があります。[26] [より適切な出典が必要] 植物のストレス反応におけるプロリンの役割については、§ 生物活性を参照してください。

専門分野

プロリンは、グリシンとともに、典型的なラマチャンドランプロットに従わない2つのアミノ酸のうちの1つです。β炭素に結合した環形成のため、ペプチド結合のψ角とφ角は、許容される回転角度が少なくなります。その結果、プロリンの自由エントロピー（ ΔS ）は他のアミノ酸に比べて比較的大きくなく、折り畳まれた形態では折り畳まれていない形態よりもエントロピーの変化が小さいため、タンパク質の「ターン」部分によく見られます。さらに、プロリンの側鎖α窒素は1つの窒素結合しか形成できないため、α構造やβ構造の安定性を低下させるため、プロリンはα構造やβ構造にはほとんど見られません。

さらに、プロリンは、クロマトグラフィーに使用するためにニンヒドリンを噴霧して現像した際に赤紫色にならない唯一のアミノ酸です。代わりに、プロリンはオレンジがかった黄色を生成します。

合成

ラセミプロリンはマロン酸ジエチルとアクリロニトリルから合成できる：[27]

参照

参考文献

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  27. ^ Vogel,実用有機化学第5版

さらに読む

  • Balbach J, Schmid FX (2000). 「プロリン異性化とタンパク質フォールディングにおけるその触媒作用」Pain RH編著『タンパク質フォールディングのメカニズム』（第2版）オックスフォード大学出版局. pp.  212– 249. ISBN 978-0-19-963788-1。。
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