第1世代、第2世代、第3世代のレチノイド化合物

レチノイドは、ビタミンAの天然誘導体、または化学的に関連する化合物の一種です。合成レチノイドは、化粧品処方、臨床皮膚科、そして一部の癌の治療に利用されています。[1]

レチノイドは、視力[2]、皮膚の増殖と分化の調節、骨組織の成長、免疫機能[3]、男性の生殖能力[4]など、体全体で多くの重要な機能を持っています。

レチノイドの生物学的性質は複雑であり、急性前骨髄球性白血病からニキビ、光老化に至るまで、幅広い疾患の管理において有効性が十分に実証されている。[5]一方、レチノイドは代謝機能障害に関与している可能性があり、少なくとも一部の形態では発癌を引き起こす可能性がある。[6] [7]

種類

レチノイドは分子構造と受容体選択性に基づいて4世代に分けられます。[8]

構造

疎水性レチノイド分子の基本構造は、環状末端基、ポリエン側鎖、および極性末端基から構成されています。ポリエン側鎖のC=C二重結合が交互に並ぶことで形成される共役系が、レチノイドの色（典型的には黄色、オレンジ色、または赤色）を呈します。そのため、多くのレチノイドは発色団です。側鎖と末端基の交互配置により、様々なクラスのレチノイドが存在します。[要出典]

第一世代レチノイドは体内で自然に生成され、レチノールの場合はレチノール結合タンパク質4、オールトランスレチノイン酸または9-シスレチノイン酸の場合はレチノイド受容体など、通常の生物学的同等物と相互作用します。[9] 13-シスレチノイン酸の生物学的経路は不明ですが、成長因子として作用するようです。[10]

第二世代レチノイドはさまざまな効果があり、主に皮膚のシグナル伝達と相互作用します。[11] [検証失敗]

第三世代レチノイドは構造が制限されているため、生物学的役割が狭く、アダパレンはイソトレチノインの効果を模倣し、[12] ベキサロテンはレチノイドX受容体のみに結合し、タザロテンはレチノイン酸受容体βとレチノイン酸受容体γに結合します。[13]

唯一の第4世代レチノイドであるトリファロテンは、RAR-y受容体に選択的に結合します。米国では2019年に承認されました。[14]

薬物動態学

人間の食事におけるレチノイドの主な供給源は、カロテンや動物由来のレチニルエステルなどの植物色素です。[15]レチニルエステルはカイロミクロン経路を通って肝臓または脂肪組織に輸送されますが、レチノールやカロテンは腸管上皮細胞から肝臓に輸送され、LRATによってレチニルエステルに変換されて貯蔵されます。[16]ほとんどの合成レチノイドは経口摂取すると吸収されますが、局所用レチノイドは皮膚バリアが損なわれない限り、皮膚バリアを透過しません。[12]

すべてのクラスのレチノイドは多くのタンパク質と結合します。レチノールやレチニルエステルなどの天然レチノイドは、RBP4、カイロミクロン、VLDLなどのキャリアタンパク質と結合しますが、合成レチノイドはこれらのタンパク質やその他のタンパク質と結合する可能性があります。[17]第一世代レチノイドは、典型的にはCyp26ファミリーに属するシトクロムp450酵素によって速やかに代謝されます。[18]

用途

局所レチノイドが治療する一般的な皮膚疾患には、ニキビ、乾癬[19] [20] および光老化の影響[21] [22] がある。さらに、レチノイドは円板状狼瘡[23] および菌状息肉症[24] などのいくつかのまれな皮膚疾患の治療にも使用される。日本では、イソトレチノインは神経芽腫の治療に使用できるが[25]、その有効性に関する研究に一貫性がないため、他の国では承認されていない。[26]経口レチノイドは毒性を示しやすいため、一貫した臨床監視が必要であり、急性前骨髄球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、および異所性骨化など、その毒性が逆説的に有用であるいくつかの疾患に承認されている。[27]

毒性

レチノイドの毒性作用は、対象とするレチノイドの種類に応じて、急性摂取と長期摂取の両方で発現します。具体的な毒性は、作用機序と曝露量に関連しています。レチノールによる慢性または急性中毒の医学的徴候はビタミンA過剰症であり、これには長管骨の痛みを伴う圧痛を伴う腫脹が含まれます。食欲不振、皮膚病変、脱毛、肝脾腫、乳頭浮腫、出血、全身倦怠感、偽脳腫瘍、そして死亡に至ることもあります。[28]

レチノイドは、血中トリグリセリド値の急激な上昇を引き起こし、高トリグリセリド血症およびコレステロール値上昇を引き起こし、高コレステロール血症につながる。[29]レチノイドはさらに、糖尿病やうっ血性心不全など、多くの代謝性疾患を悪化させることが示唆されている。大規模なランダム化比較臨床試験では、ビタミンA、レチノール、その他のレチノイドが喫煙者およびアスベスト作業員の死亡率および癌発生率を上昇させることが決定的に示されている。[30] [31]他のレチノイドと同様の有害作用に加えて、ベキサロテンは重度の甲状腺機能低下症を引き起こす。[32]

医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、そのレビューに基づき、妊娠中に経口レチノイドを服用すると、中枢神経系、頭蓋顔面、心血管系などの障害を引き起こす可能性があるため、胎児に有害な影響を与える可能性があることを確認しました。[33] [34]アシトレチン、アリトレチノイン、イソトレチノインは、妊娠を防ぐ措置を講じない限り、出産可能年齢の女性には使用を禁止する必要があります。[35]

ストレッチマークの予防や治療を謳うローションの多くにはレチノールが含まれていますが、これは妊婦にとって安全な成分ではありません。[36] [37]米国皮膚科学会（AAD）は、妊婦はストレッチマーク予防用のローションやオイルを使用する前に医療従事者に相談することを推奨しています。[38]

参照

参考文献

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