カルシトリオール

カルシトリオール
臨床データ
発音米国: / ˌ k æ l s ɪ ˈ t r aɪ ɒ l / ; [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]英国: / k æ l ˈ s ɪ t r i ɒ l /
商号ロカルトロール、カルシジェックス、デコストリオール、その他
その他の名前1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1α , 25- ( OH ) 2D3、1,25 (OH) 2D [ 6 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682335
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B3
投与経路経口、静脈内[ 7 ]
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合99.9%
代謝腎臓
消失半減期5～8時間（成人）、27時間（小児）
排泄糞便（50％）、尿（16％）
識別子
  • (1 R ,3 S )-5-[2-[(1 R ,3a R ,7a S )-1-[(2 R )-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-2-イル]-7a-メチル-2,3,3a,5,6,7-ヘキサヒドロ-1 H - インデン-4-イリデン]エチリデン]-4-メチリデンシクロヘキサン-1,3-ジオール
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.046.315
化学および物理データ
式C 27 H 44 O 3
モル質量416.646  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@H](CCCC(C)(C)O)[C@H]1CC[C@@H]\2[C@@]1(CCC/C2=C\C=C/3\C[C@H](C[C@@H](C3=C)O)O)C
  • InChI=1S/C27H44O3/c1-18(8-6-14-26(3,4)30)23-12-13-24-20(9-7-15-27(23,24)5)10-11-21-16-22(28)17-25(29)19(21)2/h10-11,18,22-25,28-30H,2,6-9,12-17H2,1,3-5H3/b20-10+,21-11-/t18-,22-,23-,24+,25+,27-/m1/s1 チェックはい
  • キー:GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N チェックはい
  （確認する）

カルシトリオールはホルモンであり、ビタミンDの活性型で、通常は腎臓で産生されます。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールとしても知られています。カルシトリオールは細胞核内のビタミンD受容体に結合して活性化し、多くの遺伝子の発現を増加させます。 [ 11 ]カルシトリオールは主に腸管からのカルシウムの吸収を増加させることで血中カルシウム濃度を高めます。[ 7 ]

カルシトリオールは、骨粗鬆症、骨軟化症、家族性低リン血症、副甲状腺機能低下症による低血中カルシウム、および腎臓病による低血中カルシウムと副甲状腺機能亢進症の治療薬として投与される。[ 7 ] [ 12 ]経口または静脈注射で摂取できる。[ 7 ]過剰摂取は、脱力感、頭痛、吐き気、便秘、尿路感染症、および腹痛を引き起こす可能性がある。 [ 7 ] [ 12 ]重篤な副作用には、高血中カルシウムやアナフィラキシーがある可能性がある。[ 7 ]

カルシトリオールは1971年にビタミンDの活性型として特定され、1978年に米国で医療用に承認されました。[ 7 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 12 ] 2023年には、米国で249番目に処方された薬であり、100万回以上の 処方がありました。[ 13 ] [ 14 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 15 ]

医療用途

カルシトリオールは以下のような場合に処方されます。[ 16 ]

カルシトリオールは乾癬の治療に軟膏として使用されているが[ 17 ] 、ビタミンD類似体であるカルシポトリオール（カルシポトリエン）の方が一般的に使用されている。[ 18 ]カルシトリオールは乾癬の治療に経口投与されることもある[ 19 ]。また、乾癬性関節炎[ 20 ]の治療にも使用されている。カルシトリオールや他のVDRリガンド類似体の非カルシウム血症作用とその治療への応用可能性に関する研究がレビューされている。[ 21 ]

副作用

カルシトリオール療法に関連する主な副作用は高カルシウム血症です。初期症状には、吐き気、嘔吐、便秘、食欲不振、無気力、頭痛、喉の渇き、掻痒、発汗、多尿などがあります。臨床使用されている他のビタミンD化合物（コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）と比較して、カルシトリオールは高カルシウム血症を誘発するリスクが高いです。しかし、半減期が比較的短いため、このような症状の発現は短期間で、治療も容易です。[ 16 ]

カルシトリオール値の上昇は、サプリメントを摂取していない患者においても、病状において見られることがあります。高カルシウム血症とカルシトリオール値の上昇を呈する患者では、通常、インタクト副甲状腺ホルモン値が低下します。

カルシトリオール値の上昇による高カルシウム血症の主な病態は、リンパ腫、結核、サルコイドーシスであり、マクロファージで発現する異所性25(OH)D-1-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）により過剰な産生が起こる。[ 22 ] 同様の所見を示す他の病態には以下が含まれる：

  • 真菌感染症；ニューモシスチス・イロベチ、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、カンジダ症
  • その他の肉芽腫性疾患：PR3+血管炎、クローン病、急性肉芽腫性肺炎、タルク肉芽腫、シリコーン誘発性肉芽腫、BCG関連肉芽腫性肝炎、パラフィン関連肉芽腫
  • 遺伝性疾患：ウィリアムズ症候群、弾性線維性仮性黄色腫、CYP24A1変異（成人/乳児）、SLC34A1変異
  • その他; マイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病、リポイド肺炎、猫ひっかき病、ベリリウム症

一部の植物には、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの配糖体が含まれています。放牧動物がこれらの配糖体を摂取すると、ビタミンD中毒を引き起こし、軟部組織への過剰なカルシウム沈着である石灰沈着症を引き起こします。これらの配糖体を含むことが知られている放牧植物は、 Cestrum diurnum（クストラム・ディウルヌム） 、Solanum malacoxylon（ソラナム・マラコキシロン）、Trisetum flavescens（トリセタム・フラベセンス）の3種です。これらのうち、C. diurnumのみがアメリカ合衆国、主にフロリダ州で見られます。[ 23 ]

作用機序

カルシトリオールは血中カルシウム濃度を上昇させる（[ Ca2歳以上]） による：

カルシトリオールは、これら3つの役割すべてにおいて、副甲状腺ホルモン（PTH）と協調して作用します。例えば、PTHは間接的に破骨細胞を刺激します。しかし、PTHの主な作用は、腎臓からのCaの対イオンである無機リン酸（P i）の排泄速度を高めることです。2歳以上その結果、血清リン酸値が減少するため、ハイドロキシアパタイト（Ca 5 (PO 4 ) 3 OH）が骨から溶解し、血清カルシウム値が上昇します。また、PTHはカルシトリオールの産生を刺激します（下記参照）。[ 25 ]

カルシトリオールの作用の多くは、ビタミンD受容体またはVDRとも呼ばれるカルシトリオール受容体との相互作用によって媒介されます。 [ 26 ]例えば、腸管上皮細胞におけるカルシトリオール受容体の非結合型不活性型は細胞質に存在します。カルシトリオールが受容体に結合すると、リガンド-受容体複合体は細胞核に移行し、そこでカルシウム結合タンパク質をコードする遺伝子の発現を促進する転写因子として作用します。カルシウム結合タンパク質のレベルが上昇し、細胞はより多くのカルシウム（Ca2歳以上）が腸から腸粘膜を通過して血液中へ移行する。[ 25 ]代替的な非ゲノム経路はPDIA3またはVDRのいずれかを介して媒介される可能性がある。[ 27 ]

電気的中性を維持するには、Ca2歳以上腸管上皮細胞によって触媒されるイオンは、主に無機リン酸などの対イオンを伴う。したがって、カルシトリオールは腸管におけるリン酸の吸収も促進する。[ 25 ]

カルシトリオールが骨からのカルシウム放出を促進するという観察は、血清中のカルシトリオール濃度が十分であれば骨からのカルシウムの全体的な損失は一般的に抑制されることを考えると、矛盾しているように思われる。カルシトリオール刺激による腸管吸収によって血清カルシウム濃度が上昇すると、骨は破骨細胞のホルモン刺激によって失われるカルシウムよりも多くのカルシウムを吸収すると考えられている。[ 25 ]食事性カルシウム欠乏症や腸管輸送の欠陥など、血清カルシウム濃度の減少につながる条件が満たされた場合にのみ、骨からのカルシウムの全体的な損失が起こる。

カルシトリオールはカルシトニンの放出も阻害します。[ 28 ]カルシトニンは主に骨からのカルシウムの放出を阻害することで血中カルシウムを減少させるホルモンです。[ 25 ]

生合成とその制御

カルシトリオール合成

カルシトリオールは、腎臓のネフロンの近位尿細管の細胞内で、ミトコンドリアの酸素化酵素であり、25-ヒドロキシコレカルシフェロール（カルシフェジオール）の1-アルファ位の水酸化を触媒する酵素である25-ヒドロキシビタミンD 3 1-アルファ-ヒドロキシラーゼの作用によって生成されます。

この酵素の活性はPTHによって刺激されます。これはCa2 +恒常性維持における重要な制御点です。[ 25 ]カルシトリオール産生への追加的な影響としては、乳腺における乳汁生成（乳汁形成）を刺激するホルモンであるプロラクチンの増加が挙げられます。このプロセスには大量のカルシウムが必要です。[ 29 ]また、血清リン酸値の上昇や骨細胞によるホルモンFGF23の産生増加も、カルシトリオールの活性を低下させます。[ 30 ]

カルシトリオールは腎臓以外にも胎盤や活性化マクロファージなど多くの組織で少量産生される。[ 31 ]

アルファカルシドールという薬剤を使用すると、肝臓での25位水酸化反応により活性代謝物としてカルシトリオールが生成されます。これは、腎臓の1-α-ヒドロキシラーゼを欠損している腎疾患患者において、他のビタミンD前駆体よりも優れた効果をもたらします。[ 32 ]

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ § 1 ]

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ビタミンD合成経路（表示/編集）
  1. ^インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます: "VitaminDSynthesis_WP1531"。

代謝

カルシトリオールの体内での半減期は3.5時間[ 33 ]から12～21時間[ 34 ]と報告されており、これはその前駆体であるカルシフェジオールの半減期よりもはるかに短い。カルシフェジオールの半減期は、約15日[ 35 ] および21日[ 36 ]から最大149日および199日と推定されている。[ 37 ]カルシトリオールは、さらに水酸化されて不活性化され、1,24,25-トリヒドロキシビタミンD、カルシトリン酸が形成される。これは、CYP24A1 24-ヒドロキシラーゼの作用を介して起こる。[ 38 ]カルシトリン酸は水に溶けやすく、胆汁および尿中に排泄される。

歴史

1971年にヘクター・デルーカの研究室で働いていたマイケル・F・ホリックによって初めて特定され、[ 39 ] [ 40 ]、またトニー・ノーマンとその同僚によっても特定されました。[ 41 ]

1978年に米国で医療用として承認されました。[ 7 ]

名前

カルシトリオールは、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールを指します。コレカルシフェロールは既に1つのヒドロキシル基を持っているため、この命名法ではさらに2つ（1,25）のみが指定されますが、実際には3つ（1,3,25-トリオール）あり、カルシトリオールという名称で示されています。1-ヒドロキシ基はα位にあり、これは名称にも明記され、例えば1α,25-(OH) 2 D 3という略語で表されます。[ 6 ]

カルシトリオールは、厳密には、エルゴカルシフェロール（ビタミンD 2 ）の水酸化生成物ではなく、コレカルシフェロール（ビタミンD 3 ）由来のカルシフェジオール（25-OHビタミンD 3 ）の1-ヒドロキシ化生成物である。[ 6 ]ビタミンD 2生成物には、1α,25-ジヒドロキシエルゴカルシフェロール（エルカルシトリオール）を使用するべきである。[ 6 ]しかし、1,25-ジヒドロキシビタミンD、または1,25(OH) 2 Dという用語は、ビタミンDの活性型の両方を指すために使用されることが多い。実際、どちらもビタミンD受容体に結合し、生物学的効果を発揮する。[ 42 ]臨床使用では、これらの違いは大きな重要性を持たないと思われる。[ 32 ]

カルシトリオールは、ロカルトロール（ロシュ）、カルシジェックス（アボット）、デコストリオール（ミベ、ジェサリス）、ベクティカル（ガルデルマ）、およびロルシカル（サンファーマ）など、さまざまなブランド名で医療用医薬品として販売されています。

参考文献

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