アミファプリジン
化合物

医薬品化合物
アミファプリジン
臨床データ
商号フィルダプス、ルズルギ
その他の名前ピリジン-3,4-ジアミン、3,4-ジアミノピリジン、3,4-DAP
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： C [1] [2]

投与経路		経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1]
  • CA : ℞のみ[3] [4]
  • 英国： POM（処方箋のみ）
  • 米国: ℞のみ
  • EU：処方箋のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ93～100% [5]
代謝3- N-アセチルアミファンプリジンへのアセチル化
消失半減期2.5時間（アミファンプリジン）
4時間（3- N-アセチルアミファンプリジン）
排泄腎臓（19%未代謝、74～81%3- N-アセチルアミファンプリジン）
識別子
  • ピリジン-3,4-ジアミン
CAS番号
  • 54-96-6 ☒北
  • 塩として：  446254-47-3
PubChem CID
  • 5918
IUPHAR/BPS
  • 8032
ドラッグバンク
  • DB11640 チェックはい
  • 塩として:  DBSALT002818
ケムスパイダー
  • 5705 チェックはい
  • 塩として: 8096351
ユニイ
  • RU4S6E2G0J
  • 塩として：  8HF8FIN815
ケッグ
  • D10228 ☒北
  • 塩として：  D10689
チェビ
  • チェビ:135948
チェムブル
  • ChEMBL354077 チェックはい
  • 塩として：  ChEMBL3301611
PDBリガンド
  • L89 ( PDBe、RCSB PDB )
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID6046715
ECHA 情報カード100.000.201
化学および物理データ
式C 5 H 7 N 3
モル質量109.132  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点218～220℃（424～428°F）で分解する
水への溶解度24
  • c1cncc(c1N)N
  • InChI=1S/C5H7N3/c6-4-1-2-8-3-5(4)7/h1-3H,7H2,(H2,6,8) チェックはい
  • キー:OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

リン酸アミファプリジンは、主にいくつかの希少筋疾患の治療薬として使用されています。遊離塩基型は先天性筋無力症候群の治療薬として使用され、1990年代以降、FDA（米国食品医薬品局）のランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）に対するコンパッショネートユースプログラムを通じて承認されています。2006年には、市販薬がなかったため、アドホック製剤がLEMSの第一選択薬として推奨されました。

パリのアシスタンス公共病院の約2000人の医師がリン酸塩の形態を作成し、これは一連の企業を通じて開発され、最終的にはBioMarin PharmaceuticalがFirdapseというブランド名で2009年に欧州の承認を取得し、2012年にCatalyst Pharmaceuticalsに米国での権利をライセンス供与しました。2017年1月の時点で、Catalystと、1990年代からこれを製造し無料で配布していた別の米国企業であるJacobus Pharmaceuticalは、両方ともその反復と販売権についてFDAの承認を求めていました。

リン酸アミファプリジン（Firdapse）は、EUではランバート・イートン筋無力症候群に対する希少疾病用医薬品の指定を受けており、Catalystは米国で希少疾病用医薬品の指定と画期的治療薬の指定の両方を受けている。2019年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、6歳から17歳未満のランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の治療薬として、アミファプリジン錠をRuzurgiというブランド名で承認した。Ruzurgiは米国では販売されなくなった。2018年11月現在、FDAがLEMSに対して承認した唯一の他の治療薬（Firdapse）は、成人向けにのみ承認されている。[6] 2022年、Firdapseの承認は6歳以上の小児患者にも拡大された。[7] 2024年にFDAは、成人および体重45kg以上の小児患者に対するフィルダプス（アミファプリジン）の最大1日投与量を80mgから100mgに増量する追加新薬申請を承認した。[8] [9]


医療用途

アミファプリジンは、多くの先天性筋無力症候群、特にコリンアセチルトランスフェラーゼ、下流キナーゼ7の欠陥を伴うもの、そしてアセチルコリン受容体の「ファストチャネル」挙動を引き起こす何らかの欠陥を伴うものの治療に用いられます。[10] [11]しかし、臨床試験では不合格となりました。また、ランバート・イートン筋無力症候群 の症状治療にも用いられます。[5] [12]

禁忌

心臓の電位依存性イオンチャネルに作用するため、QT延長症候群の患者、およびスルトプリド、ジソピラミド、シサプリド、ドンペリドン、リファンピシン、ケトコナゾールなどQT時間を延長させる可能性のある薬剤を服用している人には禁忌です。また、てんかん患者やコントロール不良の喘息患者にも禁忌です。[5]

副作用

用量制限副作用には、チクチク感やしびれ、睡眠障害、疲労、筋力低下などがある。[13]

発作歴のない患者でも発作が観察されている。[5] [14]

相互作用

アミファプリジンとQT時間を延長する医薬品の併用は、心室頻拍、特にトルサード・ド・ポアントのリスクを高めます。また、発作閾値を低下させる薬剤との併用は、発作のリスクを高めます。肝臓のシトクロムP450酵素系を介した相互作用は考えにくいと考えられています。[5]

薬理学

作用機序

ランバート・イートン筋無力症候群では、特定の癌に対する宿主反応に関与する抗体が接合前膜のCa2 +チャネルと交差反応を起こすため、アセチルコリンの放出が阻害されます。アミファプリジンは神経終末におけるカリウムチャネルの流出を阻害することで作用し、活動電位の持続時間を延長させます。[15]これにより、 Ca2 +チャネルの開口時間が長くなり、より多くのアセチルコリンが放出され、終板の筋肉を刺激します。[13]

薬物動態学

N -（4-アミノ-3-ピリジニル）アセトアミドまたは3- N -アセチルアミファンプリジン、代謝物

アミファプリジンは腸管から速やかに、ほぼ完全に（93～100%）吸収されます。91名の健康な被験者を対象とした研究では、食事なしで服用した場合は血漿中のアミファプリジン濃度が最大となるまで0.6（±0.25）時間、脂肪分の多い食事を摂取した場合は1.3（±0.9）時間後に吸収されました。これは、吸収速度が大きく異なることを意味します。生物学的半減期（2.5±0.7時間）および吸収曲線下面積（AUC = 117±77 ng∙h/ml）も被験者間で大きく異なりますが、食事摂取量とはほぼ無関係です。[5]

この物質は、N-アセチルトランスフェラーゼによるアセチル化によって不活性化され、単一の代謝物である3- N-アセチルアミファンプリジンとなる。これらの酵素（主にN-アセチルトランスフェラーゼ2）の活性が個人差によって異なり、半減期とAUC（薬物動態学的濃度）の差は主にこの酵素の活性によるものと考えられる。後者は、代謝の遅い人では代謝の速い人に比べて最大9倍増加する。[5]

アミファプリジンは腎臓と尿から74～81％がN-アセチルアミファプリジンとして、19％が未変化体として排泄される。[5]

化学

3,4-ジアミノピリジンは黄色の固体ですが、市販品は茶色がかった色をしていることが多いです。融点は218～220℃（424～428°F）で、分解します。密度は1.404 g/cm 3です。[16]アルコールおよび熱水には容易に溶けますが、ジエチルエーテルにはわずかに溶けます。[17] [18] 20℃（68°F）の水への溶解度は25 g/Lです。

アミファプリジンリン酸塩はリン酸塩、より具体的には4-アミノピリジン-3-イルアンモニウム二水素リン酸塩を含有する。[18]この塩は柱状単斜晶（空間群C2/c）[19]を形成し、水に容易に溶解する。[20]リン酸塩は安定しており、冷蔵を必要としない。[21]

歴史

アミファプリジンとそのリン酸塩の開発は、少数の人々に影響を与える疾患の治療薬開発を企業に奨励するために市場独占権を付与する希少疾病用医薬品政策に注目を招いた。 [22] [23] [24]

アミファプリジン（3,4-DAPとも呼ばれる）は1970年代にスコットランドで発見され、1980年代にスウェーデンの医師が初めてLEMSでその使用を示しました。[25]

1990年代、米国の医師たちは、筋ジストロフィー協会を代表して、ニュージャージー州にある家族経営の小規模医薬品有効成分メーカー、ヤコブス・ファーマシューティカルズ社にアミファプリジンの製造を打診し、臨床試験で試験することとした。ヤコブス社はアミファプリジンの製造を打診し、その治療効果が実証されると、ヤコブス社と医師たちは二者択一を迫られた。FDAの承認を得るために臨床試験に投資するか、米国の推定1500～3000人のLEMS患者のうち約200人に、人道的使用プログラムの下で薬を無償提供するかである。ヤコブス社は、この一部のLEMS患者に薬を無償提供することを選択し、約20年間にわたってそれを続けた。[26] [27] [28]

パリのアシスタンス・パブリック病院の医師らは、3,4-DAPのリン酸塩（3,4-DAPP）を作成し、2002年に欧州で希少疾病用医薬品の指定を取得しました。[29]同病院は、リン酸塩の知的財産をフランスのバイオ製薬会社OPIにライセンス供与し、同社は2007年にEUSA Pharmaに買収されました。[30]そして、希少疾病用医薬品の申請は2008年にEUSAに移管されました。[29 ] EUSAは2008年に、リン酸塩をZenasというブランド名で欧州医薬品庁に販売承認申請を提出しました。 [31] EUSAは、Huxley Pharmaceuticalsという会社を通じて、2009年に3,4-DAPPの権利をBioMarinに売却しました。[32]同年、3,4-DAPPはFirdapseという新しい名前で欧州で承認されました。[29]

2010年にヨーロッパでフィルダプスが認可されたことで、薬価が急騰した。場合によっては、価格差が法外なため、病院が認可された薬剤ではなく未認可の薬剤を使用する事態に至った。バイオマリン社は、以前に実施された研究に基づいてこの薬剤を認可したにもかかわらず、法外な価格を請求したとして批判されている。[33]英国の神経科医と小児科医のグループは、状況を見直すようデービッド・キャメロン首相に公開書簡で嘆願した。 [34]同社は、フランス政府の提案で認可申請を提出したと回答し、認可薬の価格が上昇したことは、規制当局による監視（まれな副作用など）の対象となることも意味し、これは以前のヨーロッパにはなかったプロセスであると指摘している。[35] 2011年のコクランレビューでは、英国における3,4-DAPと3,4-DAPPのコストを比較したところ、3,4-DAP塩基の平均価格は1錠あたり1ポンド、3,4-DAPリン酸塩の平均価格は1錠あたり20ポンドであることがわかりました。また、著者らは、1人あたりの年間コストを塩基で730ポンド、リン酸塩製剤で29,448ポンドと推定しました。[12] [21]

一方、ヨーロッパでは、神経科医のタスクフォースが2006年に3,4-DAPをLEMS症状の第一選択治療薬として推奨しましたが、販売承認された剤形がなく、アドホックに供給されていました。[31] : 5  [36] 2007年にWHOは、この薬の国際一般名を発表しました。 [37]

希少疾病用医薬品としての承認によりバイオマリンに7年間の独占権が与えられ、それに伴う価格の上昇に直面して、ヤコブスはバイオマリンより先にフリーベースの形態の承認を得るために正式な臨床試験の実施を急ぎ始め、最初の第II相試験は2012年1月に開始されました。[38]

2012年10月、バイオマリンは米国で第III相試験を実施しながら、希少疾病用医薬品指定と継続中の試験を含む3,4-DAPPの米国における権利をCatalyst Pharmaceuticalsにライセンス供与した。[39] Catalystは、LEMSおよびその他の適応症の患者治療薬としてピーク時に年間3億～9億ドルの売上を上げられると予想し、アナリストは米国での薬価が約10万ドルになると予想していた。[25] Catalystは、2013年にLEMSにおける3,4-DAPPの画期的治療薬指定、 [40] 2015年に先天性筋無力症候群の希少疾病用医薬品指定、 [41] 2016年に重症筋無力症の希少疾病用医薬品指定を取得した。[42]

2013年8月、アナリストは、LEMSにおけるCatalystに対するFDAの承認が2015年までに付与されると予想した。[40]

2014年10月、Catalystは拡張アクセスプログラムの下で提供を開始しました。[43]

2015年3月、カタリスト社は先天性筋無力症候群の治療に3,4-DAPPを使用する目的で希少疾病用医薬品の指定を取得しました。[44] 2015年4月、ヤコブス社は学会で3,4-DAPの臨床試験結果を発表しました。[27]

2015年12月、Jacobus社とBioMarin/Catalyst社の両方で働いていた106人の神経筋科医のグループが、雑誌Muscle & Nerveに論説を発表し、Catalyst社がFDAの承認を取得した場合、薬価が大幅に上昇する可能性について懸念を表明し、3,4-DAPPは真の革新性を示すものではなく、満たされていないニーズを満たすための革新を促進することを目的とした希少疾病用医薬品法の下での独占権に値しないと述べた。[25] [45] Catalyst社は2016年にこの論説に回答し、約200人が人道的使用を通じて製品を受け取っていたため、推定1500～3000人のLEM患者の満たされていないニーズに具体的に対処するために、承認取得に必要なあらゆる種類の臨床および非臨床研究を実施していると説明した。そして、これはまさに希少疾病用医薬品法の目的、すなわち、すべての患者が十分にアクセスできるように承認された製品を希少疾病用医薬品集団に提供することであった。[46]

2015年12月、カタリストはFDAに新薬承認申請を提出したが[47]、2016年2月、FDAは申請が不完全であるとして却下した。2016年4月、FDAはカタリストに対し、更なるデータ収集が必要だと通告した[48] [22] 。カタリストは、主に承認済み製品をサポートするために構築していた営業チームの人員を30%削減し、試験費用を節約した[49] 。 2018年3月、同社はNDAを再提出した[50] 。FDAは2018年11月29日、ランバート・イートン筋無力症候群の成人患者の治療薬としてアミファプリジンを承認した[51] 。

2019年2月、バーニー・サンダース上院議員は、カタリスト・ファーマシューティカルズがフィルダプスに請求した高額な価格（37万5000ドル）に疑問を呈した。[52] [53]

2019年5月、ニュージャージー州プリンストンに本社を置く非上場の米国企業、ジェイコブス・ファーマシューティカル社は、6歳から17歳未満のLEMS患者の治療薬として、アミファプリジン錠（ルズルジ）のFDA承認を取得した。これは、LEMSの小児患者に特化した治療薬のFDA承認としては初のケースとなる。フィルダプスは成人への使用のみが承認されている。[6]ルズルジは小児患者への使用が承認されているが、今回の承認により、LEMSの成人が適応外使用で同薬を入手することが可能になった。ジェイコブス・ファーマシューティカル社は1990年代からルズルジを製造・無償で提供していた。FDAの決定により、カタリスト・ファーマシューティカルズの株価は下落した。同社の株価は約50%下落した。[54]

2022年1月28日、Catalyst Pharmaceuticals, Inc.対Becerra事件において、第11巡回控訴裁判所は、Catalyst Pharmaceuticalsとその医薬品Firdapseに対する希少疾病用医薬品の独占権を支持しました。この判決により、第11巡回控訴裁判所はFDAによる希少疾病用医薬品の独占権に関する解釈を否定し、FDAがJacobus Pharmaceuticalの競合製品を不適切に承認したと結論付けました。[55]

2022年10月、フィルダプスの承認範囲が6歳以上の小児患者にも拡大されました。[56]

2024年5月、FDAは、成人および体重45kg以上の小児患者に対するフィルダプス（アミファンプリジン）の1日最大投与量を80mgから100mgに増量する追加新薬申請を承認した。[57]

研究

アミファプリジンは多発性硬化症（MS）の治療薬としても提案されています。2002年のコクラン・システマティック・レビューでは、MS治療への使用を支持する偏りのないデータは存在しないことが判明しました。[58] 2012年時点でも変更はありません。[59]

イソマゾールはアミファプリジンの前駆体から作られる薬です。[60] [関連性あり? ]

参考文献

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