タダラフィル

タダラフィル
臨床データ
発音/ t ə ˈ d æ l ə f ɪ l / tə- DAL -ə-fil
商号シアリス、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa604008
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
薬物クラスPDE5阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ様々
タンパク質結合94%
代謝肝臓（主にCYP3A4）
代謝物カテコール代謝物
作用発現30分
消失半減期17.5時間
作用持続時間≤ 36時間
排泄糞便（約61％）、尿（約36％）[ 4 ]
識別子
  • (6 R ,12a R )-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.214.024
化学および物理データ
式C 22 H 19 N 3 O 4
モル質量389.411  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CN1CC(=O)N2[C@H](Cc3c([nH]c4ccccc34)[C@H]2c2ccc3c(c2)OCO3)C1=O
  • InChI=1S/C22H19N3O4/c1-24-10-19(26)25-16(22(24)27)9-14-13-4-2-3-5-15(13)23-20(14)21(25)12-6-7-17-18(8-12)29-11-28-17/h2-8,16,21,23H,9-11H2,1H3/t16-,21-/m1/s1 チェックはい
  • キー:WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N チェックはい
  （確認する）
タダラフィル - STADA T20 - 20 ミリグラム

タダラフィルは、シアリスなどのブランド名で販売されており、勃起不全、良性前立腺肥大症、肺動脈性高血圧症の治療に使用される薬です。[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]経口摂取します。[ 7 ]効果の発現は通常30分以内で、持続時間は最大36時間です。[ 7 ]

一般的な副作用には、頭痛、筋肉痛、紅潮、吐き気などがあります。[ 7 ]心血管疾患のある方は注意が必要です。[ 7 ]まれですが重篤な副作用には、陰茎の損傷につながる可能性のある長時間の勃起、視力障害、難聴などがあります。[ 7 ]タダラフィルは、ニトログリセリンなどのニトロ系血管拡張薬を服用している人には推奨されません。血圧が大幅に低下する可能性があるためです。 [ 7 ]タダラフィルはPDE5阻害剤であり、陰茎への血流を増加させます。[ 7 ]また、肺の血管を拡張して肺動脈圧を下げます。[ 7 ]

タダラフィルは2003年に米国で医療用として承認されました。[ 7 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 8 ] 2022年には、米国で172番目に処方される薬となり、300万回以上の 処方がありました。[ 9 ] [ 10 ]

医療用途

シアリス20mg錠

タダラフィルは、勃起不全、前立腺肥大症、肺動脈性高血圧症の治療に使用されます。[ 7 ]米国では、タダラフィル（シアリスとして）は、勃起不全および前立腺肥大症の徴候および症状の治療に適応があります。 [ 4 ]また、（アドシルカとして）運動能力を改善するための肺動脈性高血圧症の治療にも適応があります。[ 5 ]

良性前立腺肥大症

メタアナリシスでは、タダラフィルが良性前立腺肥大症による下部尿路症状の有効な治療薬であり、副作用発現率が低いことが明らかになった。 [ 11 ]タダラフィルは、男性において、尿意切迫感、排尿困難、尿勢低下、尿漏れ、失禁などの良性前立腺肥大症の症状の治療および予防のための治療薬としてFDAの承認を受けている。タダラフィルは、通常処方されるタムスロシンと同等の下部尿路症状に対する効果があることがわかった。[ 12 ]

肺動脈高血圧

タダラフィルは、米国、カナダ、日本で肺動脈性高血圧症患者の運動能力を改善するために承認されています。[ 13 ] [ 14 ]

副作用

タダラフィル使用時に最もよく見られる副作用は、頭痛、胃の不快感や痛み、消化不良、げっぷ、胃酸逆流、背部痛、筋肉痛（手足の痛み）、顔面紅潮、高血圧（まれに低血圧）、鼻づまり／鼻水です。[ 7 ]また、めまい、末梢浮腫、疲労、尿路感染症や呼吸器感染症もよく見られ、下痢と便秘の両方が報告されています。[ 7 ]下痢は65歳以上の患者で若年者よりも多く報告されています。[ 4 ]これらの副作用はPDE5阻害薬が血管拡張（血管を広げる）を引き起こす能力を反映しており、通常は数時間で解消されます。[ 15 ]

ビジョン

2005年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、タダラフィル（他のPDE5阻害剤とともに）がNAION（非動脈炎性前部虚血性視神経症）に関連する視力障害と関連していることを発見しました。[ 16 ]これらの患者のほとんどは、PDE5阻害剤の使用とは無関係に、NAION発症の根本的な解剖学的または血管的危険因子を有していました。[ 7 ] FDAは因果関係を導き出すことはできず、関連性のみであると結論付け、3つのPDE5阻害剤すべてのラベルが変更され、臨床医にその事実を警告しました。2019年のメタアナリシスでは、タダラフィルへの曝露はNAIONと関連がないことがわかりました。[ 17 ]

聴覚

2007年10月、FDAは、タダラフィルを含むすべてのPDE5阻害剤の添付文書に、PDE5阻害剤の使用に関連する難聴の市販後報告の結果としての突発性難聴の潜在的なリスクに関するより目立つ警告が必要であると発表した。[ 18 ]

代謝

タダラフィルは主に肝臓のCYP3A4酵素系 によって代謝される[ 19 ] 。

作用機序

性的刺激による陰茎の勃起は、陰茎動脈と陰茎海綿体平滑筋の弛緩に伴う陰茎血流の増加によって引き起こされます。この反応は、神経終末と内皮細胞からの一酸化窒素（NO）の放出によって媒介され、平滑筋細胞における環状グアノシン一リン酸（一般的には環状GMPまたはcGMPとして知られています）の合成を刺激します。cGMPは平滑筋を弛緩させ、陰茎海綿体への血流を増加させます。

ホスホジエステラーゼ5（PDE5）の阻害は、cGMPの量を増加させることで勃起機能を高めます。タダラフィル（およびシルデナフィルとバルデナフィル）はPDE5を阻害します。しかし、陰茎からの局所的な一酸化窒素の放出を開始するには性的刺激が必要であるため、タダラフィルによるPDE5阻害は性的刺激がなければ効果を発揮しません。[ 2 ]

作用持続時間

シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルはいずれもPDE5を阻害することで作用しますが、タダラフィルの薬理学的特徴は、シルデナフィルとバルデナフィルの半減期がともに4～5時間であるのに対し、タダラフィルは半減期が17.5時間であることです[ 20 ] 。 [ 21 ]これは作用持続時間が長いことを意味し、「ウィークエンドピル」というニックネームの由来にもなっています。さらに、この長い半減期は、タダラフィルが肺動脈性高血圧症の治療において日常的に使用されている根拠となっています。

他のPDE5阻害剤の作用との比較

シルデナフィルとバルデナフィルは、タダラフィルよりも眼球に存在する酵素であるPDE6を阻害します。[ 22 ]シルデナフィル使用者の中には、PDE6阻害により青みがかった色合いが見られたり、光に対する過敏症が現れる人もいます。[ 23 ]

シルデナフィルとバルデナフィルもタダラフィルよりもPDE1を阻害します。 [ 22 ] PDE1は脳、心臓、血管平滑筋に存在します。[ 22 ]シルデナフィルとバルデナフィルによるPDE1の阻害は、血管拡張、顔面紅潮、頻脈を引き起こすと考えられています。[ 22 ]

タダラフィルはシルデナフィルやバルデナフィルよりもPDE11を阻害する。[ 22 ] PDE11は骨格筋、前立腺、肝臓、腎臓、下垂体、精巣で発現している。[ 22 ] PDE11阻害による身体への影響は不明である。[ 22 ]

化学

タダラフィルは環化2,5-ジケトピペラジンである。[ 24 ]また、1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンでもある。

タダラフィルは、(D)-トリプトファンメチルエステルとピペロナールからピクテ・スペングラー反応を経て合成できる。続いてクロロアセチルクロリドとメチルアミンとの縮合によりジケトピペラジン環が完成する。[ 25 ]

タダラフィルの合成

歴史

1998年のFDAによるシルデナフィルの承認[ 26 ]は、ED治療薬として画期的な商業的出来事であり、売上高は10億ドルを超えました。その後、FDAは2003年にバルデナフィル[ 27 ]とタダラフィルを承認しました。

タダラフィルは当初、バイオテクノロジー企業ICOS社によって開発され、その後、ICOS社とイーライリリー・アンド・カンパニーの合弁会社であるリリーICOS LLC社によって世界中で開発・販売されました。タダラフィルは2009年に米国で肺動脈性高血圧症（PAH）の治療薬として承認され[ 28 ] 、他の地域でもこの疾患に対する規制当局の審査を受けています。2008年11月下旬、イーライリリー社は米国における肺動脈性高血圧症（PAH）治療薬としてのタダラフィルの独占販売権をユナイテッド・セラピューティクス社に1億5000万ドルの前払い金で売却しました。

タダラフィルは、 1991年8月に始まった新薬開発のためのグラクソとICOSの提携の下、グラクソ・ウェルカム（現グラクソ・スミスクライン）によって発見されました。 [ 29 ] [ 30 ] 1993年、ワシントン州ボセルのバイオテクノロジー企業ICOSコーポレーションは、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）酵素阻害剤である化合物IC351の研究を開始しました。1994年、ファイザーの科学者は、同じくPDE5酵素を阻害するシルデナフィルが、心臓薬の臨床試験に参加している男性に陰茎勃起を引き起こすことを発見しました。ICOSの科学者は化合物IC351をEDの治療薬として試験していませんでしたが、その障害の治療に潜在的有用性があることを認識していました。その後まもなく、1994年にICOSは化合物IC351（シルデナフィルやバルデナフィルとは構造が異なる）の特許を取得し、1995年に第1相臨床試験が開始されました。1997年には、EDの男性を対象とした第2相臨床試験が開始され、その後、この薬のFDA承認を支える第3相試験に進みました。グラクソはICOSと提携から生じる薬の利益を50/50で分配する契約を結んでいましたが、開発された薬が同社の中核市場になかったため、グラクソは1996年にこの契約を失効させました。[ 23 ] 1998年、ICOS Corporationとイーライリリー・アンド・カンパニーは、ED治療薬としてのタダラフィルのさらなる開発と商品化を行う合弁会社、リリーICOS, LLCを設立しました。 2年後、リリー・アイコスLLCは、化合物IC351（一般名タダラフィル、ブランド名シアリス）の新薬承認申請をFDAに提出しました。2002年5月、リリー・アイコスは米国泌尿器科学会に対し、臨床試験でタダラフィルの効果が最大36時間持続することが示されたと報告し、1年後、FDAはタダラフィルを承認しました。シアリスがバイアグラやレビトラに勝る利点の一つは、半減期が17.5時間であることです（シアリスは最大36時間効果が持続すると宣伝されており、[ 31 ]その後も体内に吸収された用量の約25%が残存します）。一方、シルデナフィル（バイアグラ）の半減期は4時間です。

2007年、イーライリリー・アンド・カンパニーはアイコス・コーポレーションを23億ドルで買収しました。その結果、イーライリリーはシアリスの所有権を取得し、その後アイコス事業を閉鎖しました。合弁事業は終了し、アイコスの約500人の従業員の大半が解雇されました。ただし、アイコスの生物製剤工場の従業員127人は解雇されず、その後アイコスの生物製剤工場はCMCバイオファーマシューティカルズA/S（CMC）に買収されました。

「シアリス」という姓を持つ人々は、イーライリリー社がこの薬にその名前を付けたことに反対したが、同社は薬の商標名がその姓と無関係であると主張した。[ 32 ]

2011年10月、米国FDAはタダラフィル[ 33 ]を良性前立腺肥大症の徴候および症状の治療薬として承認しました。良性前立腺肥大症は、前立腺が肥大し、尿の自由な流れを妨げる病気です。症状には、突然の尿意（尿意切迫感）、排尿困難（排尿困難）、尿勢低下、頻尿（特に夜間）などがあります。FDAは、良性前立腺肥大症と勃起不全が併存する疾患の治療薬としてタダラフィルを承認しています。

社会と文化

マーケティング

5ミリグラムのシアリス28錠パック
シアリス 5mg 英国 28錠パック

米国では、FDAが1997年に処方薬のマーケティングに関する規則を緩和し、消費者を直接ターゲットにした広告を許可しました。[ 34 ]リリー・アイコスは、グレイ・グローバル・グループ傘下のニューヨークのグレイ・ワールドワイド・エージェンシーを雇用し、シアリスの広告キャンペーンを実施しました。[ 35 ]シアリスのマーケティングでは、競合他社の広告と比較して、広告時間が長いという利点が生かされています。ニューヨーク・タイムズのスチュアート・エリオットは、「シアリスの広告に女性が継続的に登場するのは、レビトラやバイアグラが主に男性主導のイメージであるのとは対照的に、女性が男性と競争しやすいという微妙なシグナルです」と述べています。[ 35 ]シアリスの広告の象徴的なテーマには、同じバスタブに並んで浸かるカップルや、「その時が来たら、準備はできていますか？」というスローガンなどがあります。[ 35 ]シアリスの広告は、ED治療薬の中では、薬の詳細に言及している点で独特でした。[ 36 ]結果的に、シアリスの広告は副作用を広告で説明した初めての広告でもあり、FDAは副作用について具体的に言及することを広告に義務付けている。最初のシアリスの広告の一つは2004年のスーパーボウルで放映された。[ 36 ]スーパーボウルのわずか数週間前に、FDAは持続勃起症など、より多くの副作用の可能性を広告に記載することを義務付けた。[ 36 ]多くの親がスーパーボウル中にシアリスの広告が放映されることに反対したが、ジャネット・ジャクソンのハーフタイムの「衣装トラブル」がシアリスの影に隠れてしまった。[ 36 ] 2006年1月、シアリスの広告は微調整され、副作用を説明する医師が画面に追加され、視聴者の90%以上が成人である場合にのみ広告を流すことで、事実上スーパーボウルの広告は終了した。[ 34 ] 2004年、リリー・アイコス、ファイザー、グラクソ・スミスクラインはそれぞれシアリス、バイアグラ、レビトラの広告に合計3億7,310万ドルを費やしました。[ 36 ]シアリスはアメリカズカップやPGAツアーなど多くのスポーツイベントのスポンサーを務めており、かつてはPGAツアーウエスタンオープントーナメントのタイトルスポンサーを務めました。[ 37 ]

経済

オーストラリアでは、特定の戦争または軍務に関連した障害を持つ患者に対して、タダラフィルは復員薬給付制度（RPBS）を通じて補助金を受けています。[ 38 ]

米国では、タダラフィルのジェネリック版が入手可能である。[ 39 ]一部の健康保険会社は少なくとも費用の一部を負担するが（通常、1ヶ月あたりの投与回数を制限する）、メディケアパートDの下で運営されている保険会社を含む多くの保険会社は、勃起不全に処方された薬の費用を負担しない。[ 40 ] [ 41 ]

英国では、2017年11月にタダラフィルのジェネリック版が発売され、錠剤1錠あたりの価格が下がり、NHS（国民保健サービス）を通じて入手可能となった。中国では、CMOAPIがタダラフィル粉末の最大手メーカーである。[ 42 ]

研究

タダラフィルはペロニー病の治療薬として研究されている。[ 43 ] [ 44 ]

参考文献

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