ピウィ
Piwiドメイン
Pyrococcus furiosus Argonaute タンパク質の構造。 [ 1 ]
識別子
シンボルピウィ
ファムPF02171
インタープロIPR003165
プロサイトPS50822
CDDcd02826
利用可能なタンパク質構造:
PDB  1u04 ​, 1w9h ​, 1ytu ​, 1yvu ​, 1z25 ​, 1z26 ​, 2bgg ​​​, 2f8s ​, 2f8t ​, 2nub ​, 2w42 ​IPR003165 PF02171 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
RNA 干渉による遺伝子サイレンシングを媒介するRNA 誘導サイレンシング複合体の構成要素であるsiRNAが結合したアルゴノートタンパク質の piwi ドメイン。
ヒトPiwiタンパク質とアルゴノートタンパク質はすべて同じRNA結合ドメイン、PAZとPiwiを持っています。[ 2 ]
Piwi-piRNA相互作用：核内では、この経路はDNAメチル化（A）、ヘテロクロマチンタンパク質1（HP1）およびH3K9ヒストンメチルトランスフェラーゼとの相互作用を介したヒストンH3K9のメチル化（B）に関与する。Piwi-piRNA経路はelF翻訳開始因子とも相互作用する（C）。[ 3 ]

Piwi (またはPIWI )遺伝子は、幹細胞と生殖細胞の分化を担う調節タンパク質として同定されました。[ 4 ] Piwi は、ショウジョウバエのP -element I nduced WI mpy testis [ a ]の略称です。[ 6 ] Piwi タンパク質は高度に保存されたRNA 結合タンパク質で、植物と動物の両方に存在します。[ 7 ] Piwi タンパク質はArgonaute / Piwi ファミリーに属し、核タンパク質に分類されています。ショウジョウバエの研究では、Piwi タンパク質には Piwi ドメインの存在によるスライサー活性がないことも示されています。[ 8 ]さらに、Piwi は、エピジェネティック モディファイアーであるヘテロクロマチンタンパク質 1や piRNA 相補配列と会合します。これらは、エピジェネティック制御における Piwi の役割を示しています。 Piwi タンパク質は、多くの Piwi 様タンパク質にスライサー活性が含まれており、これにより Piwi タンパク質が前駆体 piRNA を成熟した piRNA に処理できるようになるため、piRNA の生合成も制御すると考えられています。

タンパク質の構造と機能

いくつかの Piwi タンパク質とArgonaute タンパク質(Ago)の構造が解読されました。Piwi タンパク質は 2 つまたは 3 つのドメインを持つ RNA 結合タンパク質です。N 末端のPAZ ドメインはガイド RNA の 3' 末端に結合します。中央のMID ドメインはRNA の 5' リン酸に結合します。C 末端のPIWI ドメインはRNA を切断できるRNase H エンドヌクレアーゼとして機能します。 [ 9 ] [ 10 ] Ago タンパク質の小さな RNA パートナーはマイクロ RNA (miRNA) です。Ago タンパク質は、転写後に遺伝子をサイレンシングするために miRNA を使用するか、転写および転写後のサイレンシング機構の両方で小さな干渉 RNA (siRNA) を使用します。Piwi タンパク質は、miRNA や siRNA (約 20 ヌクレオチド) よりも長い piRNA (28～33 ヌクレオチド) と相互作用するため、Piwi タンパク質の機能は Ago タンパク質とは[ 9 ]

ヒトPiwiタンパク質

現在、ヒトPiwiタンパク質は4種類、すなわちPIWI様タンパク質1、PIWI様タンパク質2、PIWI様タンパク質3、およびPIWI様タンパク質4が知られています。ヒトPiwiタンパク質はすべて、PAZとPiwiという2つのRNA結合ドメインを有しています。4つのPIWI様タンパク質は、PAZドメイン内に広い結合部位を有しており、Piwiと相互作用するRNAの3'末端にあるかさばる2'-OCH3に結合することができます。[ 11 ]

主要なヒトホモログの一つは、その発現上昇が精上皮腫などの腫瘍の形成に関与していることが示唆されており、ヒウィ（ヒト・ピウィ）と呼ばれている。[ 12 ]

マウスの相同タンパク質はmiwi（mouse p iwi）と呼ばれています。[ 13 ]

生殖細胞における役割

PIWIタンパク質は、動物および繊毛虫類の生殖能力および生殖細胞の発生において極めて重要な役割を果たしています。最近、極性顆粒成分として同定されたPIWIタンパク質は、生殖細胞形成を非常に強く制御しているようで、PIWIタンパク質が欠如すると生殖細胞形成が著しく減少します。同様の観察結果は、PIWI、MILI、MIWI、およびMIWI2のマウスホモログでも得られました。これらのホモログは精子形成に存在することが知られています。Miwiは精母細胞形成および精細胞伸長の様々な段階で発現し、Miwi2はセルトリ細胞で発現します。MiliまたはMiwi-2のいずれかを欠損したマウスは精子形成幹細胞の停止を経験し、Miwi-2を欠損したマウスは精原細胞の劣化を経験しました。[ 14 ] ヒトおよびマウスの生殖細胞系におけるpiwiタンパク質の効果は、Piwiと小さな非コードRNAであるpiwi相互作用RNA（piRNA）がポリソームを共分画することが知られていることから、翻訳制御への関与に起因していると思われます。piwi-piRNA経路はまた、セントロメアにおけるヘテロクロマチン形成を誘導し、[ 15 ]転写に影響を与えます。piwi-piRNA経路はゲノムを保護するようでもあります。ショウジョウバエで初めて観察された変異型piwi-piRNA経路は、卵巣生殖細胞におけるdsDNA切断を直接的に増加させました。トランスポゾンサイレンシングにおけるpiwi-piRNA経路の役割は、生殖細胞におけるdsDNA切断の減少に関与している可能性があります。

RNA干渉における役割

piwiドメイン[ 16 ]はpiwiタンパク質および多数の関連核酸結合タンパク質、特にRNAに結合して切断するタンパク質に見られるタンパク質ドメインである。このドメインの機能は、アルゴノートファミリーの関連タンパク質で決定されている、二本鎖RNA誘導性一本鎖RNA加水分解である。 [ 1 ]アルゴノートは、最もよく研​​究されている核酸結合タンパク質ファミリーであり、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）の触媒機能を実行するRNase H様酵素である。よく知られているRNA干渉の細胞プロセスにおいて、RISC複合体のアルゴノートタンパク質は、リボヌクレアーゼダイサーによって生成される外因性二本鎖RNAから生成される低分子干渉RNA（siRNA）と内因性非コードRNAから生成されるマイクロRNA（miRNA）の両方に結合し、RNA-RISC複合体を形成できる。この複合体は相補的な塩基対を形成するメッセンジャーRNAに結合して切断し、それを破壊してタンパク質への翻訳を阻害する。結晶化されたpiwiドメインは、結合したRNAの5'末端に対する保存された塩基結合部位を有する。siRNA鎖に結合するアルゴノートタンパク質の場合、siRNAの最後の不対ヌクレオチド塩基も、塩基と隣接するチロシン残基との間の塩基スタッキング相互作用によって安定化される。[ 17 ]

最近の知見は、piwiタンパク質が生殖細胞系列決定において機能的役割を果たすのは、miRNAと相互作用する能力によることを示唆している。miRNA経路の構成要素は極質に存在し、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）胚の初期発生と形態形成において重要な役割を果たしていると考えられており、ショウジョウバエ における生殖細胞系列の維持については広く研究されている。[ 18 ]

piRNAとトランスポゾンサイレンシング

哺乳類細胞において、 Piwi相互作用RNA （piRNA）として知られる、平均よりも長いmiRNAの新しいクラスが同定されました。piRNAの長さは約26～31ヌクレオチドで、一般的なmiRNAやsiRNAの長さは約21ヌクレオチドです。これらのpiRNAは、主に哺乳類の精巣にある精子形成細胞で発現します。[ 19 ]しかし、研究では、piRNAの発現は無脊椎動物の卵巣体細胞や神経細胞、そして他の多くの哺乳類の体細胞でも見られることが報告されています。piRNAはマウス、ラット、ヒトのゲノムで同定されており、通常とは異なる「クラスター化された」ゲノム構成をしています。 [ 20 ]このクラスター構成は、レトロトランスポゾンなどのゲノムの反復領域、または通常はヘテロクロマチンに組織化される領域に由来する可能性があり、通常は二本鎖RNAのアンチセンス鎖のみに由来します。[ 21 ] piRNAはリピート関連低分子干渉RNA（rasiRNA ）に分類されている。[ 22 ]

piRNAとPiwiタンパク質の生合成はまだ十分に解明されていないが、レトロトランスポゾンなどの利己的遺伝要素の発現を抑制し、そのような配列の遺伝子産物が生殖細胞の形成を妨げるのを防ぐ内因性システムを形成すると考えられている。[ 21 ] [ 23 ]

脚注

  1. ^「Wimpy」という単語自体は、白い目の色とインポテンシー（重度の不妊）に由来しています。Yは、より発音しやすくまとまりのある単語にするために接尾辞として付けられました。 [ 5 ]

参考文献

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