冗長性原理（生物学）

生物学における冗長性原理[ ^{1] [2] [3] [4] [5] [6] [ 7] [8] [9] は、}生物学的機能を果たすために同じ実体（細胞、分子、イオン）の多くのコピーが必要であることを表現しています。例は無数にあります。例えば、受精時に卵子 1 個に対して精子の数が不均衡であること、神経伝達物質の受容体数に対して神経伝達物質が大量に放出されること、細胞内の過渡時にカルシウムイオンが大量に放出されること、そして分子および細胞の伝達や遺伝子活性化および細胞シグナル伝達におけるその他多数です。この冗長性は、活性化部位が分子メッセンジャーの初期位置から物理的に離れている場合に特に重要です。冗長性は、高速活性化経路の時間制約を解決する目的で生成されることがよくあります。これは、極値統計理論の観点から表現して、その法則を決定し、最短経路がどのように選択されるかを定量化することができます。主な目標は、物理的原理と数学的導出からこれらの大きな数値を推定することです。

発生源と標的（小さな活性化部位）の間に大きな距離がある場合、冗長性原理によれば、この幾何学的なギャップは大きな数によって補うことができる。自然界が通常よりも少ないコピー数を使用していた場合、活性化にははるかに長い時間がかかったであろう。なぜなら、小さな標的を偶然に見つけることは稀な出来事であり、危機一髪の問題に陥るからである。^[10]

分子速度

冗長性の観点から、最速の粒子が標的に到達する時間は、標的の数と局所的な形状に依存します。ほとんどの場合、それは活性化率です。この活性化率は、平均到着時間を表す古典的なスモルホフスキー率の代わりに使用すべきですが、最速の活性化率を使用するべきではありません。活性化までの最小時間の統計は、生物学における運動学法則を規定しますが、これは平均時間に関連する法則とは大きく異なる場合があります。

物理モデル

確率過程

位置にある粒子の運動は、ランジュバン方程式のスモルホフスキーの限界によって記述できる。^{[11] [12]}${\displaystyle X_{t}}$

${\displaystyle dX_{t}={\sqrt {2D}}\,dB_{t}+{\frac {1}{\gamma }}F(x)dt,}$

ここで、は粒子の拡散係数、は単位質量あたりの摩擦係数、は単位質量あたりの力、はブラウン運動です。このモデルは、分子動力学シミュレーションで古典的に用いられています。 ${\displaystyle D}$ ${\displaystyle \gamma }$ ${\displaystyle F(x)}$ ${\displaystyle B_{t}}$

ジャンププロセス

${\displaystyle {\begin{aligned}x_{n+1}={\begin{cases}x_{n}-a,&{\text{with probability }}l(x_{n})\\x_{n}+b,&{\text{ with probability }}r(x_{n})\end{cases}}\end{aligned}}}$ は、例えばテロメア長のダイナミクスのモデルである。ここでは、 としている。^[13]${\displaystyle r(x)={\frac {1}{1+\beta x}},}$ ${\displaystyle r(x)+l(x)=1}$

指向性運動プロセス

${\displaystyle {\dot {X}}=v_{0}{\bf {u,}}}$ ここで、は一様分布から選ばれた単位ベクトルである。境界点 で障害物に衝突すると、速度は に変化する。ここで、 は における支持半空間内の単位球面上で一様分布から選ばれ、 には依存しない。この等速度直線は、境界領域 における精子の運動の簡略化されたモデルである。他のモデルとしては、グラフ上の拡散モデルやアクティブグラフモーションモデルなどがある。^[14]${\displaystyle {\bf {u}}}$ ${\displaystyle X_{0}\in \partial \Omega }$ ${\displaystyle {\dot {X}}=v_{0}{\bf {v,}}}$ ${\displaystyle {\bf {v}}}$ ${\displaystyle X_{0}}$ ${\displaystyle {\bf {u}}}$ ${\displaystyle \Omega }$

数学的定式化: 最速の到着時間率を計算する

従来の活性化理論では明らかに冗長である多数の分子の数学的解析は、 確率的化学反応の生体内時間スケールを計算するために用いられる。この計算は、漸近的または確率的アプローチに基づいており、様々な形状において小さな標的に最速で到達する平均時間を推定する。^{[15] [16] [17]}

境界領域Ω内のN個の相互作用しないiidブラウン運動軌道（イオン）がサイトに結合する場合、最短の到着時間は定義により

${\displaystyle \tau ^{1}=\min(t_{1},\ldots ,t_{N}),}$ ここで 、Nイオンが媒質中へ独立に到着する時間です。最速の到着時間の生存分布は、 単一粒子 を用いて表されます。ここで、単一粒子が標的に結合する前の生存確率は です。この確率は、領域 における拡散方程式の解から計算されます。 ${\displaystyle t_{i}}$ ${\displaystyle Pr(\tau ^{1}>t)}$ ${\displaystyle Pr(\tau ^{1}>t)=Pr^{N}(t_{1}>t)}$ ${\displaystyle Pr\{t_{1}>t\}}$ ${\displaystyle \Omega }$

${\displaystyle {\frac {\partial p(x,t)}{\partial t}}=D\Delta p(x,t){\hbox{ for }}x\in \Omega ,t>0}$

${\displaystyle {\begin{aligned}p(x,0)=&p_{0}(x){\hbox{ for }}x\in \Omega \\{\frac {\partial p}{\partial n}}(x,t)&=0{\hbox{ for }}x\in \partial \Omega _{r}\\p(x,t)&=0{\hbox{ for }}x\in \partial \Omega _{a},\end{aligned}}}$

ここで境界にはNR結合部位（）が含まれる。単一粒子の生存確率は ${\displaystyle \partial \Omega }$ ${\displaystyle \partial \Omega _{i}\subset \partial \Omega }$ ${\displaystyle \partial \Omega _{a}=\bigcup \limits _{i=1}^{N_{R}}\partial \Omega _{i},\ \partial \Omega _{r}=\partial \Omega -\partial \Omega _{a}}$

${\displaystyle \Pr\{t_{1}>t\}=\int \limits _{\Omega }p(x,t)dx,}$ だから、 ${\displaystyle \Pr\{\tau ^{1}=t\}={\frac {d}{dt}}\Pr\{\tau ^{1}<t\}=N(\Pr\{t_{1}>t\})^{N-1}\Pr \limits \{t_{1}=t\},}$

${\displaystyle \Pr\{t_{1}=t\}={\oint _{\partial \Omega _{a}}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}\,dS_{x}}$ そして。 ${\displaystyle \Pr\{t_{1}=t\}=N_{R}{\oint _{\partial \Omega _{1}}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}\,dS_{x}}$

到着時間の確率密度関数（pdf）は

${\displaystyle \Pr\{\tau ^{1}=t\}=NN_{R}\left[\int \limits _{\Omega }p(x,t)dx\right]^{N-1}\oint \limits _{\partial \Omega _{1}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}dS_{x},}$ これによりMFPT

${\displaystyle {\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\Pr\{\tau ^{1}>t\}dt=\int \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt.}$ 次のセクションに示すように、拡散方程式の短時間漸近解析を使用して 確率 を計算できます。${\displaystyle \Pr\{t_{1}>t\}}$

1次元での明示的な計算

拡散方程式の短時間漸近解は光線法近似に基づいている。半区間 の場合 、生存確率密度関数は ${\displaystyle [0,\infty [}$

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\partial (x,t)}{\partial t}}&=D{\frac {\partial ^{2}p(x,t)}{\partial x^{2}}}\quad {\mbox{ for }}x>0,\ t>0\\p(x,0)&=\delta (x-a)\quad {\mbox{ for }}\ x>0,\quad p(0,t)=0\quad {\mbox{ for }}t>0,\end{aligned}}}$

つまり${\displaystyle p(x,t)={\frac {1}{\sqrt {4D\pi t}}}\left[\exp \left\{-{\frac {(x-a)^{2}}{4Dt}}\right\}-\exp \left\{-{\frac {(x+a)^{2}}{4Dt}}\right\}\right].}$

D=1のときの生存確率は である。MFPTを計算するために、相補誤差関数を展開する。 ${\displaystyle \Pr\{t_{1}>t\}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }p(x,t)\,dx=1-{\frac {2}{\sqrt {\pi }}}\int \limits \limits _{a/{\sqrt {4t}}}^{\infty }e^{-u^{2}}\,du}$

${\displaystyle {\frac {2}{\sqrt {\pi }}}\int \limits \limits _{x}^{\infty }e^{-u^{2}}\,du={\frac {e^{-x^{2}}}{x{\sqrt {\pi }}}}\left(1-{\frac {1}{2x^{2}}}+O(x^{-4})\right)\quad {\mbox{for}}\ x\gg 1,}$ つまり、 ${\displaystyle {\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt\approx \int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{N\ln \left(1-{\frac {e^{-(a/{\sqrt {4t}})^{2}}}{(a/{\sqrt {4t}}){\sqrt {\pi }}}}\right)\right\}\,dt\approx {\frac {a^{2}}{4}}\int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{-N{\frac {{\sqrt {u}}e^{-{\frac {1}{u}}}}{\sqrt {\pi }}}\right\}du}$

（積分の主な寄与は0に近い）${\displaystyle {\bar {\tau }}^{1}\approx {\frac {a^{2}}{4D\ln {\frac {N}{\sqrt {\pi }}}}}\quad {\mbox{for}}\ N\gg 1.}$

この結果はガンベルの法則を用いたことを彷彿とさせる。同様に、区間[0,a]からの脱出は無限和から計算される。

${\displaystyle p(x,t\,|\,y)={\frac {1}{\sqrt {4D\pi t}}}\sum \limits _{n=-\infty }^{\infty }\left[\exp \left\{-{\frac {(x-y+2na)^{2}}{4t}}\right\}-\exp \left\{-{\frac {(x+y+2na)^{2}}{4t}}\right\}\right]}$ 条件付き生存確率は^{[1]で近似される。}

${\displaystyle \Pr\{t_{1}>t\,|\,y\}=\int \limits \limits _{0}^{a}p(x,t\,|\,y)\,dxds\sim 1-\max {\frac {2{\sqrt {t}}}{\sqrt {\pi }}}\left[{\frac {e^{-y^{2}/4t}}{y}},{\frac {e^{-(a-y)^{2}/4t}}{a-y}}\right]\quad {\mbox{as}}\ t\to 0}$ ここで、最大値は0<y<a（yから境界までの最短直線）のmin[y,ay]で発生します。その他の積分はすべて明示的に計算でき、 ${\displaystyle \delta =}$

${\displaystyle {\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt\approx \int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{N\ln \left(1-{\frac {8{\sqrt {t}}}{\delta {\sqrt {\pi }}}}e^{-\delta ^{2}/16t}\right)\right\}dt\approx {\frac {\delta ^{2}}{16D\ln {\frac {2N}{\sqrt {\pi }}}}}\quad {\mbox{for}}\ N\gg 1.}$

高次元における最速の到着時間

多くのブラウン運動の中で最も速いものの到着時間は、 発生源 S から吸収窓 A までの最短距離で表され、距離d が関連するユークリッド距離で測定されます。興味深いことに、最も速いものがたどる軌道は、最適軌道に可能な限り近くなります。専門用語で言えば、粒子の数 N が増加すると、N 個の中で最速のものの関連軌道は最適軌道 (最短経路) の近くに集中します。拡散係数 D とサイズ a の窓の場合、発生源 S に最初に配置されていた N 個の同一に独立に分布するブラウン運動粒子の最初の到着時間の予想は、次の漸近式で表されます。 ${\displaystyle \delta _{min}=d(S,A),}$

${\displaystyle {\bar {\tau }}^{d1}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D\ln \left({\frac {N}{\sqrt {\pi }}}\right)}},{\hbox{in dim 1, valid for}}N\gg 1,}$

${\textstyle {\bar {\tau }}^{d2}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D\log \left({\frac {\pi {\sqrt {2}}N}{8\log \left({\frac {1}{a}}\right)}}\right)}},{\hbox{ in dim 2 for }}{\frac {N}{\log({\frac {1}{\epsilon }})}}\gg 1,}$

${\displaystyle {\bar {\tau }}^{d3}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D{\log \left(N{\frac {4a^{2}}{\pi ^{1/2}\delta _{min}^{2}}}\right)}}},{\hbox{ in dim }}3,{\hbox{ for }}{\frac {Na^{2}}{\delta _{min}^{2}}}\gg 1.}$

これらの式は、最速粒子の期待到着時間が1次元および2次元においてO(1/\log(N))であることを示しています。生化学反応における活性化モデルでは、古典的な前進速度の代わりにこれらの式を用いるべきです。これらの式を導出する方法は、ヘルムホルツ方程式の短時間漸近的関数とグリーン関数表現に基づいています。他の分布では、Nに関して異なる減衰が生じる可能性があることに注意してください。

最適パス

大規模Nにおける最適経路の最小化

最速の最適経路は、大偏差理論におけるウェンセル・フライドリン関数を用いて求めることができます。これらの経路は、拡散源から標的への拡散方程式の短時間漸近挙動に対応します。一般に、厳密な解を求めることは困難であり、特に障害物の分布が多様な空間では困難です。

純粋ブラウン運動の確率密度関数のウィーナー積分表現は、ゼロドリフトと拡散テンソル定数に対して得られるため、ランダムな時間Tに 小さな窓から出るまでのサンプルパスの確率によって与えられる。${\displaystyle \sigma =D}$ ${\displaystyle \partial \Omega _{a}}$

${\displaystyle Pr\{x_{N}(t_{1,M})\in \Omega ,{x}_{N}(t_{2,M})\in \Omega ,\dots ,x_{M}(t)=x,t\leq T\leq t+\Delta t|x(0)=y\}}$

${\displaystyle =[\int \limits _{\Omega }\cdots \int \limits \limits _{\Omega }\prod _{j=1}^{M}{\frac {d{y}_{j}}{\sqrt {(2\pi \Delta t)^{n}\det {\sigma }(x)(t_{j-1,M}))}}}\exp\{-{\frac {1}{2\Delta t}}\left[{y}_{j}-x(t_{j-1,N})-{a}({x}(t_{j-1,N}))\Delta t\right]^{T}{\sigma }^{-1}(x(t_{j-1,N}))\left[{y}_{j}-x(t_{j-1,N})-{a}(x(t_{j-1,N}))\Delta t\right]\}}$

どこ

${\displaystyle \Delta t=t/M,t_{j,N}=j\Delta t,\ x(t_{0,N})=y{\hbox{ and }}{y}_{j}=x(t_{j,N})}$ 積ではTは狭い吸収窓からの脱出時間である。最後に、 ${\displaystyle \partial \Omega _{a}.}$

${\displaystyle \langle \tau ^{(n)}\rangle =\int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{n\log \int \limits _{\Omega }p(x,t|y)\,dx\right\}dt=\int _{0}^{\infty }\tau _{\sigma }Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in S_{n}(y),\tau _{\sigma }=t\}dt,}$

ここで、 は、点 y から始まり、領域 から時刻 t と t+dt の間に出る n 個のブラウン運動軌跡から選択された最短経路の集合です。確率は、 の経験的確率軌跡が、 という条件下で、 から始まり小さな吸収ウィンドウ で終わる最短経路の近くに集中することを示すために使用されます。 の経路は、 有限個の点の間の離散的な破線を使用して近似することができ、関連する集合を で表します。ベイズの定理により、 が導かれます。ここで 、 の経路が m 離散時間ステップで出る確率です  。破線で作成された経路 (時間ステップ のランダムウォーク) は、ウィーナー経路積分を使用して表すことができます。ブラウン運動経路 x(s) の確率は、経路積分の極限で、次の関数を使用して表すことができます。 ${\displaystyle S_{n}(y)}$ ${\displaystyle \Omega }$ ${\displaystyle Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in S_{n}\}}$ ${\displaystyle S_{n}}$ ${\displaystyle \partial \Omega _{a}}$ ${\displaystyle \epsilon ={\frac {|\partial \Omega _{a}|}{|\partial \Omega |}}\ll 1}$ ${\displaystyle S_{n}(y)}$ ${\displaystyle {\tilde {S}}_{n}(y)}$ ${\displaystyle Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|t<\tau _{\sigma }<t+dt\}=\sum _{m=0}^{\infty }Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|m,t<\tau _{\sigma }<t+dt\}Pr\{m{\mbox{ steps}}\}}$ ${\displaystyle Pr\{m{\mbox{ steps}}\}=Pr\{{\mbox{the paths of }}{\tilde {S}}_{n}(y){\mbox{exit in m steps}}\}}$ ${\displaystyle {\tilde {S}}_{n}(y)}$ ${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle Pr\{x(s)|s\in [0,t]\}\approx \exp \left(-\int _{0}^{t}|{\dot {x}}|^{2}ds\right).}$

yから始まる条件付き生存確率はウィーナー表現で与えられる。

${\displaystyle S(t|x_{0})=\int _{x\in \Omega }dx\int _{x(0)}^{x(t)=x}{\mathcal {D}}(x)\exp \left(-\int _{0}^{t}|{\dot {x}}|^{2}ds\right),}$

ここで、極限ウィーナー測度は、外積分はすべての端点xについて行われ、経路積分はx(0)から始まるすべての経路について行われる。n独立経路（時間ステップを持つ点からmステップで終了する経路）を考えると、このような事象の確率は ${\displaystyle {\mathcal {D}}(x)}$ ${\displaystyle (\sigma _{1},..\sigma _{n})}$ ${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle Pr\{\sigma _{1},..\sigma _{n}\in S_{n}(y)|m,\tau _{\sigma }=m\Delta t\}=\left(\int \limits _{y_{0}=y}\cdots \int \limits _{{y}_{j}\in \Omega }\int \limits _{{y}_{n}\in \partial \Omega _{a}}{\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\prod _{j=1}^{m}\exp {\Bigg \{}-{\frac {1}{4D\Delta t}}\left[|{y}_{j}-{y}_{j-1})|^{2}\right]\}\right)^{n}}$ ${\displaystyle \approx \left({\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\right)^{n}\int _{x}{\mathcal {D}}(x)\exp {\Bigg \{}-n\int \limits _{0}^{m\Delta t}{\dot {x}}^{2}ds{\Bigg \}}}$ 実際、mステップの経路がn本あり、最速の経路がmステップで脱出するなら、それらはすべてmステップで脱出するはずです。経路積分の極限を用いると、経験的に次の表現が得られます。

${\displaystyle Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|m,\tau _{\sigma }=m\Delta t\}=\left(\int \limits _{{y}_{0}=y}\cdots \int \limits _{{y}_{j}\in \Omega }\int \limits _{{y}_{n}\in \partial \Omega _{a}}{\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\prod _{j=1}^{m}\exp(-{\frac {1}{4D\Delta t}}\left[|{y}_{j}-{y}_{j-1})|^{2}\right])\right)^{n}}$

${\displaystyle \approx \int _{x\in \Omega }dx\int _{x(0)=y}^{x(t)=x}{D}(x)\exp(-n\int \limits _{0}^{m\Delta t}{\dot {x}}^{2}ds),}$

ここで積分はy(0)から始まり時刻に終了するすべての経路について行われる。この式は、nが大きい場合、積分項を最小化する経路のみが寄与することを示唆している。nが大きい場合、この式は、最も寄与する経路は指数を最小化する経路であることを示唆しており、これによりエネルギー汎関数が最小となる経路、すなわち ${\displaystyle m\Delta t}$

${\displaystyle E=\min _{X\in {\mathcal {P}}_{t}}\int \limits _{0}^{T}{\dot {x}}^{2}ds,}$

ここで積分は、yから始まり、で終わる内部の正規のパスの集合に対して行われ、次のように定義される。 ${\displaystyle {\mathcal {P}}_{t}}$ ${\displaystyle \Omega }$ ${\displaystyle \partial \Omega _{a}}$

${\displaystyle {\mathcal {P}}_{T}=\{P(0)=y,P(T)\in \partial \Omega _{a}{\hbox{ and }}P(s)\in \Omega {\hbox{ and }}0\leq s\leq T\}.}$

この正式な議論は、最速の退出時間に関連するランダムパスが最短パス付近に集中していることを示しています。実際、極値問題に対するオイラー・ラグランジュ方程式は、yと狭い窓内の点との間の古典的な測地線です。 ${\displaystyle \partial \Omega _{a}}$

2次元におけるカスプからの最も速い脱出

最速脱出の式は、吸収窓が漏斗状のカスプに位置し、初期粒子がカスプの外側に分布している場合にも一般化できる。カスプは 開口部の大きさと曲率Rを持つ。拡散係数はDである。nが大きい場合に有効な最短到着時間は、次のように与えられる。 ここで、cは領域の直径に依存する定数である。最初の到着者が要する時間は、狭いターゲットの大きさの逆数に比例する 。この式は、固定された形状と大きなnに対して導出されるものであり、nが大きくイプシロンが小さい逆極限では導出されない。^[18]${\displaystyle \epsilon }$ ${\displaystyle \tau ^{(n)}\approx {\frac {\pi ^{2}R^{3}}{4\epsilon D({\frac {1-\cos(c{\sqrt {\tilde {\epsilon }}})}{\tilde {\epsilon }}})^{2}\log({\frac {2n}{\sqrt {\pi }}})}}.}$ ${\displaystyle {\tilde {\epsilon }}={\frac {\epsilon }{R}}}$ ${\displaystyle \epsilon }$

結論

自然がどのようにして粒子数の不均衡を設定するのかは未だ解明されていないが、拡散理論を用いることで解明できる。一例として、シナプス伝達中に放出される神経伝達物質の数は2000～3000程度である。これは受容体のコピー数の減少を補うために設定されており、活性化確率は1に回復する。^{[19] [20]}

自然現象において、これらの大きな数は無駄ではなく、最速の反応を生み出すために必要であり、そうでなければ決して起こらない稀な事象を可能にする。この特性は分子レベルから個体群レベルに至るまで普遍的である。^[21]

応答時間を最適化するための自然の戦略は、必ずしも個々の粒子の運動の物理的性質によって定義されるのではなく、むしろ最短経路を選択する極限統計によって定義される。さらに、小さな活性化部位の探索は、最初に到着する粒子を選択する。こうした軌道は稀ではあるものの、時間スケールを決定するのはこれらである。生物学的機能を達成するための要求を定量化する冗長な原理に従って自然を評価・評価する際には、数値に対する推定を再考する必要があるかもしれない。^[21]

参考文献

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