耐性変異（ウイルス学）
ウイルスの変異
薬剤耐性

耐性変異とは、ウイルス遺伝子の変異であり、特定の抗ウイルス薬による治療に対してウイルスが耐性を持つようになることです。この用語は、ゲノム配列解析が薬剤耐性を探すために日常的に使用された最初のウイルスであるHIVの管理で初めて使用されました。感染時に、ウイルスは感染し、予備細胞内で複製を開始します。後続の細胞が感染するにつれて、ウイルスゲノムにランダムな変異が発生します。[1]これらの変異が蓄積し始めると、抗ウイルス方法は野生型の株を殺しますが、元のウイルスの1つまたは複数の変異型を殺すことはできません。この時点で、新しいウイルス株は元のウイルスを殺す抗ウイルス治療に耐性を持つため、耐性変異が発生しています。[1]耐性変異は、突然変異率が高く、一般人口に多いため、HIVで明らかであり、広く研究されています。耐性変異は現在、細菌学および寄生虫学で研究されています。

メカニズム

耐性変異は、単一のヌクレオチド置換からアミノ酸の置換、欠失、挿入の組み合わせまで、いくつかのメカニズムによって発生する可能性があります。 [1]時間の経過とともに、これらの新しい遺伝子系統は、それらに対して使用されている治療法に耐性を持つようになった場合、存続します。病原体は、頻度依存的選択を通じて、一般的な宿主遺伝子型を好み、治療に対する耐性を高めることが示されています。[2]さらに、レトロウイルス療法の厳格な遵守は、レトロウイルス耐性変異の大幅な減少と相関しています。[3] HIV感染症の治療に使用される薬剤には5つのクラスがあり、耐性変異はこれらの治療の有効性にも影響を与える可能性があります

  • エントリーインヒビターは、 HIVが標的細胞に侵入する能力を阻害します。HIVが細胞に侵入するには、T細胞上のCD4受容体またはCCR5/CXCR4共受容体に結合する必要があります。また、エントリーインヒビターはウイルスと細胞膜の融合を阻害することもできます。エントリーインヒビターは、T細胞膜上のタンパク質残基を改変してHIVとの適合性を失わせ、ウイルスゲノムの挿入を阻害します。[4]
  • ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は細胞内酵素によってリン酸化され、活性型NRTI三リン酸基を持つ状態になります。NRTIが活性化されると、HIVによる逆転写反応で取り込まれる細胞内ヌクレオシドと結合し始めます。NRTIが転写中の鎖に取り込まれると、逆転写反応が停止します。[5]これにより、HIVが宿主細胞にゲノムを取り込むことが阻害されます。
  • 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、逆転写酵素のアロステリック部位に結合して阻害します。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤療法の中止は、薬剤耐性HIV-1の淘汰の重大な危険性をもたらします。[6] HIV-1のK103N変異は、NNRTIが結合して逆転写酵素の酵素活性を阻害する疎水性ポケットを水素結合によって閉じてしまいます。アロステリック部位にアクセスできなければ、NNRTIは効果を発揮しません。[1]
  • インテグラーゼ阻害剤は、 HIVインテグラーゼ酵素がウイルスゲノムを宿主染色体へ組み込むのを阻害します。この酵素は、ウイルスがコードするDNAへの結合に不可欠な、触媒コアと呼ばれる高度に保存された領域を有しています。インテグラーゼ阻害剤は、触媒コアがDNAのホスホジエステル骨格と共有結合を形成する能力を阻害します。[7]その結果、ウイルスDNAは宿主ゲノムへ組み込まれません。
  • プロテアーゼ阻害剤は、 HIVにおいてGagおよびGagpolとして知られる2つの必須前駆体タンパク質の未熟な形成を引き起こします。これらのタンパク質は、ウイルスの構造維持と酵素生成に不可欠です。プロテアーゼ阻害剤はウイルスプロテアーゼの活性部位に結合し、GagおよびGagpolタンパク質の切断を阻害します。その結果、非感染性ウイルス粒子が形成されます。[8]

その他のウイルス

HIV以外の多くのウイルスでも耐性変異が発見され、問題となっています。そのようなウイルスの顕著な例としては、単純ヘルペスウイルスとB型肝炎ウイルスが挙げられます。[9]ヘルペスウイルスでは、薬剤は主にウイルスDNAポリメラーゼを標的とします。その結果、これらの薬剤に対する耐性をもたらすウイルスDNAポリメラーゼの変異が選択され、最終的には治療に対する完全な耐性を引き起こす可能性があります。B型肝炎では、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を用いてウイルスの転写を早期に終結させます。ウイルス逆転写酵素の変異は、酵素がこれらの機能しない類似体を組み込まないようにし、天然の類似体を優先させる可能性があります。この変異が発生すると、転写は停止せず、ウイルスタンパク質が生成される可能性があります

研究アプリケーション

  • 中国人集団におけるB型肝炎ウイルスの研究では、ウイルスの耐性変異と複製および遺伝子型との関係が調査されました。この研究は、一般的な変異とそのパターンに関する知見を得るのに役立ちました。ヌクレオシド系薬剤による治療を受けている患者が選抜され、蛍光PCRとサンガー法を用いてウイルスゲノムの配列が決定されました。これらの配列は、Genbankに登録されている既知のB型肝炎ウイルスの配列と比較され、耐性パターンを解析することができました。その結果、多くの患者が単一の変異を共通して有し、共通のヌクレオシド系薬剤に対して完全な耐性を示す患者も多数いることが示されました。この研究は、変異パターンに関する知見を得るだけでなく、慢性ウイルス性疾患の治療において複数の種類の薬剤を使用することの重要性を浮き彫りにしています。[10]
  • HIV治療において重要なのは、患者一人ひとりに合わせた薬剤の調整です。ある研究では、最も一般的な耐性変異が特定され、POC（ポイントオブケア）検査で患者の耐性変異を特定することで、医療提供者が治療をカスタマイズできるようになりました。このPOC検査はおそらく安価な検査となり、貧困地域におけるHIV治療を大幅に改善する可能性があります。研究者らは、世界中の数千人の遺伝子配列データセットを用いて、NRTI、NNRTI、プロテアーゼ阻害剤に対する最も一般的な耐性変異を特定しました。その結果、2つのNRTI変異と4つのNNRTI変異が共通して発見され、現在では安価なPOCを用いて検査することが可能です。[11]これにより、特に貧困地域において、医療の質と効果が大幅に向上するでしょう。

参考文献

  1. ^ abcd Clavel, François. 「HIV薬剤耐性のメカニズム：入門書」（PDF） . Physicians' Research Network . Physicians Research Network Inc. 2016年2月6日閲覧
  2. ^ Bangham, Jenny; Obbard, Darren; Kim, Kang-Wook; Haddril, Penelope; Jiggins, Francis (2007年8月22日). 「Drosophila melanogasterにおける抗ウイルス耐性変異の年齢と進化」Proceedings: Biological Sciences . 274 (1621): 2027– 2034. doi :10.1098/rspb.2007.0611. PMC 1914336. PMID  17550883 . 
  3. ^ Harrigan, P.; Hogg, Robert; Dong, Winnie; Yip, Benita; Wynhoven, Brian; Woodward, Justin; Broome, Chanson; Broome, Zabrina; Mo, Theresa; Alexander, Chris; Montaner, Julio (2005年2月1日). 「抗レトロウイルス薬未治療大規模コホートにおける3剤併用抗レトロウイルス療法開始時のHIV薬剤耐性変異の予測因子」. The Journal of Infectious Diseases . 191 (3): 339– 347. doi : 10.1086/427192 . PMID  15633092.
  4. ^ Briz, Verónica; Poveda, Eva; Soriano, Vincent (2006-04-01). 「HIVエントリー阻害剤：作用機序と耐性経路」. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 57 (4): 619– 627. doi : 10.1093/jac/dkl027 . ISSN  0305-7453. PMID  16464888.
  5. ^ Maga, Giovanni; Radi, Marco; Gerard, Marie-Aline; Botta, Maurizio; Ennifar, Eric (2010-03-30). 「新規作用機序を有するHIV-1 RT阻害剤：ヌクレオチド基質と競合するNNRTI」. Viruses . 2 (4): 880– 899. doi : 10.3390/v2040880 . ISSN  1999-4915. PMC 3185657. PMID 21994659  . 
  6. ^ Hare, C. Bradley; Mellors, John; Krambrink, Amy; Su, Zhaohui; Skiest, Daniel; Margolis, David M.; Patel, Sheran S.; Barnas, Douglas; Frenkel, Lisa; Coombs, Robert W.; Aweeka, Francesca; Morse, Gene D.; Haas, David W.; Boltz, Valerie; Palmer, Sarah; Coffin, John; Havlir, Diane V. (2008年8月). 「ウイルス学的抑制性抗レトロウイルス療法の中止後の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤耐性HIV-1の検出」. Clinical Infectious Diseases . 47 (3): 421– 424. doi :10.1086/589867. PMC 2586907 . PMID  18558886。 
  7. ^ Hicks, Charles; Gulick, Roy M. (2009-04-01). 「ラルテグラビル：初のHIVタイプ1インテグラーゼ阻害剤」. Clinical Infectious Diseases . 48 (7): 931– 939. doi : 10.1086/597290 . ISSN  1058-4838. PMID  19231980.
  8. ^ ファン・マーセフェーン、ノールチェ;シャルル・ブーシェ (2006-01-01)。ゲレッティ、アンナ・マリア（編）。プロテアーゼ阻害剤に対する耐性。ロンドン：メディスクリプト。ISBN 978-0-9551669-0-7 PMID  21249774
  9. ^ Strasfeld, Lynne; Chou, Sunwen (2010-06-01). 「抗ウイルス薬耐性：メカニズムと臨床的意義」.北米感染症クリニック. 24 (2): 413– 437. doi :10.1016/j.idc.2010.01.001. ISSN  0891-5520. PMC 2871161. PMID 20466277  . 
  10. ^ He, Xiaohong; Wang, Fang; Huang, Bin; Chen, Peisong; Zhong, Liangying (2015-06-15). 「B型肝炎ウイルスの耐性変異の検出と解析」. International Journal of Clinical and Experimental Medicine . 8 (6): 9630– 9639. ISSN  1940-5901. PMC 4538069. PMID 26309637  . 
  11. ^ Rhee, Soo-Yon; Jordan, Michael R.; Raizes, Elliot; Chua, Arlene; Parkin, Neil; Kantor, Rami; Zyl, Gert U. Van; Mukui, Irene; Hosseinipour, Mina C. (2015). 「HIV-1薬剤耐性変異：ポイントオブケア遺伝子型耐性検査への潜在的応用」. PLOS ONE . 10 (12) e0145772. Bibcode :2015PLoSO..1045772R. doi : 10.1371/journal.pone.0145772 . PMC 4696791. PMID  26717411 . 
  • HIV薬剤耐性変異の数値
  • FDA承認のHIV治療薬
  • CDCによるインフルエンザ耐性変異の説明
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