RAD51

RAD51
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRAD51、BRCC5、FANCR、HHsRad51、HsT16930、MRMV2、RAD51A、RECA、RAD51リコンビナーゼ
外部IDオミム: 179617 ; MGI : 97890 ;ホモロジーン: 2155 ;ジーンカード: RAD51 ; OMA : RAD51 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5888

19361

アンサンブル

ENSG00000051180

該当なし

ユニプロット

Q06609

Q08297

RefSeq (mRNA)

NM_001164269 NM_001164270 NM_002875 NM_133487

NM_011234

RefSeq（タンパク質）

NP_001157741 NP_001157742 NP_002866 NP_597994

NP_035364

場所（UCSC）15章: 40.69 – 40.73 MB該当なし
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ウィキデータ
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DNA修復タンパク質RAD51ホモログ1は、遺伝子RAD51によってコードされるタンパク質です。この遺伝子によってコードされる酵素は、DNA二本鎖切断の修復を助けるRAD51タンパク質ファミリーのメンバーです。RAD51ファミリーのメンバーは、細菌RecA、古細菌RadA、酵母Rad51と相同性があります。[ 4 ] [ 5 ] このタンパク質は、酵母からヒトに至るまで、ほとんどの真核生物で高度に保存されています。[ 6 ]

RAD51という名前は放射線感受性タンパク質51に由来する。[ 7 ]

変種

この遺伝子には、異なるタンパク質をコードする2つの選択的スプライシング転写バリアントが報告されている。また、選択的ポリAシグナルを利用する転写バリアントも存在する。

家族

哺乳類では、7つのrecA様遺伝子が同定されています：Rad51、Rad51L1/B、Rad51L2/C、Rad51L3/D、XRCC2、XRCC3、およびDMC1/Lim15。[ 8 ]減数分裂特異的DMC1を除くこれらのタンパク質はすべて、哺乳類の発生に必須です。Rad51はRecA様NTPaseのメンバーです。

関数

ヒトにおいて、RAD51は339個のアミノ酸からなるタンパク質で、DNA二本鎖切断修復における相同組換えにおいて主要な役割を果たします。この修復過程においては、ATP依存性のDNA鎖交換が起こり、鋳型鎖が相同DNA分子の塩基対鎖に侵入します。RAD51は、この過程における相同性の探索と鎖対合の段階に関与しています。

DNA代謝に関与する他のタンパク質とは異なり、RecA/Rad51ファミリーはDNA上でらせん状の核タンパク質フィラメントを形成します。 [ 9 ]

このタンパク質はssDNA結合タンパク質RPA、BRCA2、PALB2 [ 10 ]およびRAD52と相互作用することができる。

Rad51フィラメント形成の構造的基盤とその機能メカニズムは未だ十分に解明されていない。しかしながら、蛍光標識Rad51を用いた最近の研究[ 11 ]では、Rad51断片は複数の核形成を経て伸長し、その後成長し、全長が約2μmに達した時点で終結することが示唆されている。しかしながら、Rad51とdsDNAの解離は遅く不完全であるため、これを達成する別のメカニズムが存在することが示唆されている。

癌におけるRAD51の発現

真核生物では、RAD51 タンパク質は相同組換え修復において中心的な役割を果たし、壊れた配列と損傷していない相同配列間の鎖移動を触媒して、損傷領域の再合成を可能にします (相同組換えモデルを参照)。

多くの研究で、 RAD51が様々な癌で過剰発現していることが報告されています（表1参照）。これらの研究の多くでは、RAD51の発現上昇は患者の生存率の低下と相関しています。しかしながら、癌においてRAD51の発現が低いという報告もいくつかあります（表1参照）。

RAD51の発現をBRCA1の発現と組み合わせて定量化した場合には、逆相関が見られた。[ 12 ] [ 13 ] これは、RAD51の発現の増加とそれに伴う相同組換え修復（HRR）の増加（HRR RAD52-RAD51バックアップ経路による[ 14 ] ）が、 BRCA1の欠損に起因するDNA損傷の蓄積を補う可能性があることを考えると、選択として解釈されている。[ 12 ] [ 13 ] [ 15 ]

さらに、多くの癌では、様々なDNA修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥があり（「癌におけるDNA修復遺伝子のエピミューテーション頻度」を参照）、これらの遺伝子の発現が抑制され、修復されないDNA損傷の増加につながる可能性があります。したがって、多くの癌で見られるRAD51の過剰発現は（ BRCA1欠損症で見られるように）代償的であり、HRRの増加をもたらし、過剰なDNA損傷を部分的に緩和することで癌細胞の生存を可能にする可能性があります。

RAD51の発現低下は、修復されないDNA損傷の増加につながる可能性があります。これらのDNA損傷が修復されない場合、損傷部位付近で複製エラーが発生する可能性があります（損傷乗り越え合成を参照）。これにより、突然変異やがんの発生が増加します。

表1. 散発性癌におけるRAD51発現
がんの種類観察された表現の変化研究された癌サンプルで観察された変化した発現の頻度使用された評価方法参照
乳房（浸潤性乳管癌）過剰発現-免疫組織化学[ 12 ]
乳がん（BRCA1欠損）過剰発現-メッセンジャーRNA（mRNA）[ 13 ]
乳房（プロゲステロン受容体陰性）過剰発現-メッセンジャーRNA（mRNA）[ 16 ]
乳房（全体）低発現30%免疫組織化学[ 17 ]
膵臓過剰発現74%免疫組織化学[ 18 ]
膵臓過剰発現66%免疫組織化学[ 19 ]
頭頸部（扁平上皮）過剰発現75%免疫組織化学[ 20 ]
前立腺過剰発現33%免疫組織化学[ 21 ]
非小細胞肺がん過剰発現29%免疫組織化学[ 22 ]
軟部肉腫過剰発現95%免疫組織化学[ 23 ]
食道扁平上皮がん過剰発現47%免疫組織化学[ 24 ]
腎細胞癌低発現100%ウェスタンブロッティング（タンパク質）とmRNA[ 25 ]

二本鎖切断修復における役割

相同組換えによる二本鎖切断（DSB）修復は、5'から3'への鎖切断（DSB切断）によって開始される。ヒトでは、DNA2ヌクレアーゼがDSBにおいて5'から3'への鎖を切断し、3'側の一本鎖DNA（ssDNA）オーバーハングを生成する。[ 26 ] [ 27 ]

脊椎動物では、多数の RAD51パラログ(図を参照) が、DNA 損傷部位での RAD51 タンパク質のリクルートメントまたは安定化に不可欠です。

生命の各ドメインに属するタンパク質を示す図。各タンパク質は水平に示され、各タンパク質上の相同ドメインは色で示されています。
相同組換え関連タンパク質のタンパク質ドメインは、古細菌、細菌、真核生物という 3 つの主要な生命グループ全体で保存されています。

脊椎動物および植物では、RAD51の5つのパラログが体細胞で発現しており、RAD51B（RAD51L1）、RAD51C（RAD51L2）、RAD51D（RAD51L3）、XRCC2、XRCC3が含まれます。これらはそれぞれ、RAD51および互いに約25%のアミノ酸配列相同性を有しています。[ 28 ]

植物と脊椎動物以外では、Rad51リコンビナーゼパラログタンパク質の多様性がはるかに豊富です。出芽酵母（サッカロミセス・セレビシエ）では、パラログRad55とRad57がssDNAでRad51と会合する複合体を形成します。リコンビナーゼパラログrfs-1は線虫Caenorhabditis elegansに見られますが、相同組換えには必須ではありません。古細菌では、RadBおよびRadCリコンビナーゼパラログがユーリアーキオータ（Euryarchaeota）に属する多くの生物に見られ、 CrenarchaeaにはRal1、Ral2、Ral3、RadC、RadC1、RadC2など、より多様な関連リコンビナーゼパラログが見られます。

RAD51パラログは、相同組換えによる効率的なDNA二本鎖切断修復に寄与する。そのため、これらのパラログを実験的に欠損させると、相同組換えが著しく減少することが多い。[ 29 ]

これらのパラログは、BCDX2（RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2）とCX3（RAD51C-XRCC3）という2つの複合体を形成することが同定されている。これら2つの複合体は、相同組換えDNA修復の異なる2つの段階で作用する。BCDX2複合体は、損傷部位へのRAD51のリクルートメントまたは安定化を担う。[ 29 ] BCDX2複合体は、RAD51核タンパク質フィラメント の組み立てまたは安定化を促進することによって作用すると考えられる。CX3複合体は、損傷部位へのRAD51リクルートメントの下流で作用する。[ 29 ]

もう一つの複合体であるBRCA1 - PALB2 - BRCA2複合体はRAD51パラログと協力して、 RPAでコーティングされたssDNAにRAD51をロードし、必須の組換え中間体であるRAD51-ssDNAフィラメントを形成します。[ 30 ]

マウスとヒトにおいて、BRCA2複合体は主にssDNA上でのRAD51の秩序ある組み立てを媒介し、これは相同対合と鎖侵入における活性基質である。[ 31 ] BRCA2はまた、dsDNAからRAD51をリダイレクトし、ssDNAからの解離を防ぐ。[ 31 ] しかし、BRCA2変異が存在する場合、ヒトRAD52はssDNA上でのRAD51の組み立てを媒介し、相同組換えDNA修復においてBRCA2の代わりに機能することができるが、[ 32 ] BRCA2よりも効率は低い。

以降の手順については、 「相同組換え」の記事で詳しく説明します。

減数分裂

Rad51はマウスの減数分裂前期に非常に重要な機能を持っており、Rad51をノックアウトすると後期前期I精母細胞の枯渇につながる。[ 33 ]

減数分裂中、2つのリコンビナーゼ、Rad51とDmc1は一本鎖DNAと相互作用し、相同染色体間の組換えを促進するために適応した特殊なフィラメントを形成する。Rad51とDmc1はどちらも自己凝集能を有する。[ 34 ] Dmc1の存在は隣接するRad51フィラメントを安定化させることから、これら2つのリコンビナーゼ間の相互作用がそれらの生化学的性質に影響を与える可能性が示唆される。

化学療法と老化

高齢および化学療法を受けた雌では、卵母細胞と卵胞がアポトーシス（プログラム細胞死）によって枯渇し、卵巣不全に至ります。DNA損傷誘導性の卵母細胞アポトーシスは、加齢とともに低下するDNA修復機構の効率に依存しています。化学療法または加齢後の卵母細胞生存率は、Rad51の発現増加によって向上する可能性があります。[ 35 ] Rad51誘導性の卵母細胞アポトーシス抵抗性は、Rad51がDNA損傷の相同組換え修復 において中心的な役割を果たしていることに起因すると考えられます。

RAD51発現のマイクロRNA制御

哺乳類では、マイクロRNA （miRNA）がタンパク質をコードする遺伝子の転写活性の約60％を制御している。 [ 36 ] miRNAの中には、癌細胞でメチル化関連のサイレンシングを受けるものもある。[ 37 ] [ 38 ] 抑制性miRNAが過剰メチル化または欠失によってサイレンシングされると、それが通常標的とする遺伝子が過剰発現する。

RAD51の発現を抑制するmiRNAは少なくとも8種類同定されており、そのうち5種類は癌において重要な役割を果たすことが示唆されている。例えば、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、 miR-155の過剰発現がRAD51の抑制と一致することが報告されている[ 39 ] 。 さらなる研究により、miR-155を過剰発現するベクターを乳がん細胞に導入すると、 RAD51の発現が抑制され、相同組換えが減少し、電離放射線に対する感受性が上昇することが示された[ 39 ] 。

RAD51を抑制するさらに4つのmiRNA （miR-148b*とmiR-193b*、[ 40 ] miR-506、[ 41 ] miR-34a [ 42 ]）は癌において発現が低下しており、おそらくRAD51の発現誘導につながると考えられ、miR-148bとmiR-193bの発現低下はRAD51の発現誘導を引き起こすことが観察されている。[ 40 ]さらに、漿液性卵巣腫瘍におけるmiR-148b*とmiR-193b*の欠失はヘテロ接合性喪失（LOH）の増加と相関しており、これが発がん性を有する可能性がある。これは、過剰な組み換えを引き起こす可能性のあるRAD51の発現増加に起因すると考えられている。[ 40 ]

miR-506の発現低下は、上皮性卵巣癌患者における癌の再発の促進と生存率の低下と関連している。[ 43 ]

miR-34aプロモーター領域のメチル化はmiR-34aの低発現につながり、前立腺癌の79%と原発性黒色腫の63%で観察されています。[ 44 ] miR-34a発現の低下は、非小細胞肺癌の63% 、[ 45 ]および大腸癌の36% でも観察されています。[ 46 ]また、原発性神経芽腫でも一般的に低発現しています。[ 47 ]

表 2 は、これら 5 つのマイクロ RNA と、それが観察された癌におけるそれらの発現変化の性質をまとめたものです。

表2.散発性癌における RAD51発現に影響を与えるマイクロRNAの発現変化
マイクロRNAmiRNA発現の変化癌参照
miR-155過剰発現トリプルネガティブ乳がん[ 39 ]
miR-148b*低発現卵巣がん[ 40 ]
miR-193b*低発現卵巣がん[ 40 ]
miR-506低発現卵巣がん[ 43 ]
miR-34a低発現前立腺がんと黒色腫[ 44 ]
非小細胞肺がん[ 45 ]
大腸がん[ 46 ]
神経芽細胞腫[ 47 ]

様々な基準から、 RAD51を抑制する可能性が高いとされる3つのマイクロRNA （miR-96、[ 48 ] 、 miR-203、[ 49 ]、miR-103/107 [ 50 ] ）が同定されています。これらのマイクロRNAは、 in vitroで細胞内で過剰発現させることで試験され、実際にRAD51を抑制することが確認されました。この抑制は、一般的にHRの低下とDNA損傷因子に対する細胞の感受性の上昇と関連していました。

病理学

癌

このタンパク質はPALB2 [ 10 ]およびBRCA2とも相互作用することが分かっており、DNA損傷に対する細胞応答に重要な役割を果たす可能性があります。BRCA2は、このタンパク質の細胞内局在とDNA結合能の両方を制御することが示されています。BRCA2の不活性化に伴うこれらの制御の喪失は、ゲノム不安定性と腫瘍形成につながる重要なイベントである可能性があります。[ 51 ]

Rad51遺伝子のいくつかの変異は、乳がんの発症リスクの増加と関連している。乳がん感受性タンパク質BRCA2とPALB2は、相同組換えによるDNA修復経路におけるRad51の機能を制御する。[ 10 ] [ 52 ] 表1に記載されているデータに加えて、転移性犬乳癌においてRAD51発現レベルの上昇が確認されており、この腫瘍の発癌においてゲノム不安定性が重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

ファンコニ貧血

ファンコニ貧血（FA）は、DNA架橋剤に対する細胞の過敏症を特徴とする遺伝性疾患です。Rad51遺伝子の優性負性変異は、精神遅滞の特徴を伴うFA様表現型を引き起こすことが報告されています。 [ 57 ] [ 58 ]この報告には、Rad51を介した相同組換え修復が神経発達において重要な役割を果たしている可能性が高いこと を示す証拠が含まれていました。

先天性鏡運動

Rad51の変異は、先天性ミラー運動障害の散発性および家族性症例の両方に関連付けられている。[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]ニューロンでは、Rad51の新しい役割が、ネトリンシグナル伝達と軸索の誤った誘導表現型の制御において特定されている。[ 62 ] この役割は、既知のDNA修復機能とは明確に関連していない。

相互作用

RAD51 は以下と相互作用することが示されています。

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