RIG-I

DDX58
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスDDX58、DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）ボックスポリペプチド58、RIGI、RLR-1、SGMRT2、RIG-I、DEXD/Hボックスヘリカーゼ58、RIG1
外部IDオミム: 609631 ; MGI : 2442858 ;ホモロジーン: 32215 ;ジーンカード：DDX58 ; OMA : DDX58 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

23586

230073

アンサンブル

ENSG00000107201

ENSMUSG00000040296

ユニプロット

O95786

Q6Q899

RefSeq (mRNA)

NM_014314

NM_172689

RefSeq（タンパク質）

NP_055129

NP_766277

場所（UCSC）9章: 32.46 – 32.53 MB4章: 40.2 – 40.24 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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RIG-I（レチノイン酸誘導遺伝子I）は、細胞質パターン認識受容体（PRR）であり、 I型インターフェロン（IFN1）応答の誘導を媒介することができる。[ 5 ] RIG-Iは、自然免疫系においてウイルスに感染した細胞を認識するための必須分子である。これらのウイルスには、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、インフルエンザA、センダイウイルス、フラビウイルス、コロナウイルスなどが含まれる。[ 5 ] [ 6 ]

RIG-IはATP依存性のDExD/HボックスRNAヘリカーゼであり、ウイルス由来の免疫刺激RNAだけでなく、他の起源のRNAによっても活性化される。RIG-Iは、細胞質中の5'トリリン酸またはジリン酸末端、あるいは5' 7-メチルグアノシン（m7G）キャップ（cap-0）を持つ短い二本鎖RNA（ dsRNA）を認識するが、リボース2'-O-メチル修飾を受けた5' m7Gキャップ（cap-1）を持つRNAは認識しない。[ 7 ] [ 8 ]これらはウイルス感染中に生成されることが多いが、宿主由来のものであることもある。[ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] dsRNAによって活性化されると、N末端カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）は移動し、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（ MAVS ）に付着したCARDと結合してIFN1のシグナル伝達経路を活性化する。[ 5 ] [ 9 ]

I型インターフェロンには、ウイルスが近くの細胞に広がるのを制限すること、炎症反応などの自然免疫反応を促進すること、そして適応免疫系の活性化を助けるという3つの主な機能があります。[ 13 ]他の研究では、癌細胞などのさまざまな微小環境では、RIG-Iはウイルス認識以外の機能も持っていることが示されています。[ 10 ] RIG-Iの相同遺伝子は、哺乳類、ガチョウ、アヒル、一部の魚類、一部の爬虫類で発見されています。[ 9 ] RIG-Iは、さまざまな自然免疫系細胞を含むほとんどの細胞に存在し、通常は不活性状態です。[ 5 ] [ 9 ] RIG-I遺伝子が削除または機能しないように設計されたノックアウトマウスは健康ではなく、通常は胎児期に死亡します。生き残ったとしても、マウスには重篤な発達障害があります。[ 9 ]インターフェロン遺伝子刺激因子STINGはRIG-IのN末端に結合することでRIG-Iに拮抗し、RIG-Iシグナル伝達の過剰活性化とそれに伴う自己免疫を回避すると考えられている。[ 14 ]

構造

この画像は、RIG-Iの不活性状態と活性状態の基本構造を示しています。N末端のCARD、DExD/Hヘリカーゼドメイン、C末端のリプレッサードメイン（RD）が示されています。活性構造には、最も一般的なRIG-I PAMPである5'三リン酸（5'ppp）を持つdsRNAが含まれています。

RIG-Iは、ヒトではDDX58遺伝子によってコードされている。[ 9 ] [ 15 ] RIG-Iは、標的RNAに結合するC末端にリプレッサードメイン（RD）を持つらせん状のATP依存性DExD/HボックスRNAヘリカーゼである。 [ 5 ] [ 9 ] N末端には、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）との相互作用に重要な2つのカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）が含まれている。 [ 5 ] [ 9 ] RIG-Iは、メラノーマ分化関連タンパク質5（MDA5）や遺伝子生理学研究所2（LGP2）も含まれるRIG-I様受容体（RLR）のメンバーである。 [ 5 ] [ 9 ] RIG-IとMDA5はどちらもMAVSの活性化と抗ウイルス応答の誘発に関与している。[ 16 ]

機能

パターン認識受容体として

パターン認識受容体

パターン認識受容体（PRR）は、侵入者を認識するために使用される自然免疫システムの一部です。[ 17 ]ウイルス感染では、ウイルスが細胞に侵入し、細胞の自己複製機構を乗っ取ります。ウイルスが複製を開始すると、感染した細胞はもはや有用ではなく、宿主にとって潜在的に有害となるため、宿主の免疫システムに通知する必要があります。RIG-Iはパターン認識受容体として機能し、PRRは通知プロセスを開始する分子です。PRRは特定の病原体関連分子パターン（PAMP）を認識します。[ 17 ] PAMPが認識されると、炎症反応またはインターフェロン反応を生成するシグナル伝達カスケードにつながる可能性があります。PRRは多くの異なる細胞タイプに存在しますが、最も顕著に活性化するのは自然免疫システム細胞です。さらに、それらは細胞膜、エンドソーム膜、細胞質など、細胞のさまざまな部分に存在し、多くの種類の侵入者（細胞外および細胞内の微生物）に対する最大限の防御を提供します。[ 5 ]

RIG-I PAMPs

RIG-Iは細胞質に存在し、その機能はPAMPを認識することです。PAMPは理想的には短い（<300塩基対）5'三リン酸（5' ppp）を持つdsRNAです。[ 5 ] [ 9 ]しかし、理想的ではなく応答が弱まりますが、RIG-Iは5'二リン酸（5'pp）を認識できることが指摘されています。多くのウイルスがRIG-Iを回避するように進化してきたため、この能力は重要であり、二重リガンドを持つことで認識への扉がさらに開かれます。[ 5 ] [ 9 ] RIG-Iを回避するように進化したウイルスの例としては、HIV-1などの特定のレトロウイルスが挙げられます。これらのウイルスは、RIG-Iを分解のためにリソソームに送るプロテアーゼをコードし、それによってRIG-Iを介したシグナル伝達を回避します。[ 6 ] dsRNAは、一本鎖RNA（ssRNA）ウイルスまたはdsRNAウイルスに由来します。 ssRNA ウイルスは通常 ssRNA として認識されるのではなく、dsRNA の形で断続的に複製産物として認識されます。[ 5 ] [ 9 ] RIG-I は、AT に富む dsDNA からDNA 依存性RNAポリメラーゼIII (Pol III)によって転写された非自己 5′-トリリン酸化 dsRNA も検出できます。[ 18 ]ただし、RIG-I のリガンドはまだ調査中であり、議論の的になっていることに注意することが重要です。また、RIG-I は、RIG-I だけでは十分に有意な応答を生成できないウイルスに対して、MDA5 と連携して作用できることも注目に値します。[ 5 ] [ 9 ]さらに、多くのウイルスにとって、効果的な RIG-I を介した抗ウイルス応答は、機能的に活性な LGP2 に依存しています。[ 18 ]細胞は常に複数種類の RNA を合成しているので、RIG-I がそれらの RNA に結合しないことが重要です。細胞内のネイティブRNAには、 RIG-Iの結合を阻害するN12'O-メチル自己RNAマーカーが含まれています。[ 9 ] [ 10 ] RIG-I PAMPSのもう1つの供給源は、mRNAベースの医薬品やワクチンの製造に使用されるin vitro転写反応の二本鎖RNA（dsRNA）副産物です。 [ 19 ] 5'-トリリン酸化アデノシンで開始されたin vitro転写RNAは、5'-トリリン酸化グアノシンで開始された転写RNAと比較して、非常に免疫原性の高いdsRNAのレベルが大幅に高くなります。[ 20 ]

1型インターフェロン経路

RIG-Iはシグナル伝達分子であり、活性化されるまでは通常凝縮した休止状態にある。RIG-IがPAMPに結合すると、PACTや亜鉛抗ウイルスタンパク質ショートアイソフォーム（ZAP）などの分子がRIG-Iを活性化状態に維持し、カスパーゼ活性化リクルートメントドメイン（CARD）を結合可能な状態にする。[ 5 ]分子はミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）CARDドメインに移動して結合する。[ 5 ] [ 9 ] RIG-IとCARDの相互作用には独自の制御システムがある。RIG-Iは常にCARDを発現しているが、両方のCARDがMAVS CARDと相互作用できるようにするには、リガンドによって活性化される必要がある。[ 9 ]この相互作用により、炎症性サイトカインと1型インターフェロン（IFN1、IFNαとIFNβ）が生成される経路が開始され、抗ウイルス環境が作り出される。[ 5 ] [ 9 ] IFN1が細胞外に出ると、元の細胞表面または近くの他の細胞にあるIFN1受容体に結合することができます。[ 9 ]これにより、より多くのIFN1の産生が促進され、抗ウイルス環境が強化されます。[ 5 ] [ 9 ] IFN1はJAK-STAT経路も活性化し、IFN刺激遺伝子（ISG）の産生につながります。[ 13 ]

癌細胞では

RIG-Iは通常、外来RNAを認識します。しかし、時には「自己」RNAも認識することがあります。RIG-Iは、非コードRNAに対するIFN応答によって、乳がん細胞（BrCa）が治療に抵抗し、増殖することを可能にすることが示されています。一方、急性骨髄性白血病や肝細胞がんなどの他の種類のがんでは、RIG-Iは腫瘍抑制因子として作用します。[ 10 ]しかし、がんを引き起こすウイルスが細胞に感染すると、RIG-Iは細胞死を引き起こす可能性があります。細胞死は、カスパーゼ3経路を介したアポトーシス、またはIFN依存性T細胞やナチュラルキラー細胞を介して起こります。[ 21 ]

識別と命名

2000年に、白血病細胞中のオールトランスレチノイン酸（ATRA）に反応する新規遺伝子を特定した上海血液研究所の研究者らによってRIG-Iと命名されました。 [ 22 ] RIG-Iと他の遺伝子には、RIG-A、RIG-Bなどの形式でRIG（レチノイン酸誘導遺伝子）という暫定的な名前がグループによって割り当てられましたが、RIG-Iに関する追加の特性評価は行われませんでした。

参考文献

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さらに読む

注：RARRES3（遺伝子ID：5920）とDDX58（遺伝子ID：23586）は、RIG1/RIG-1という共通の別名を持っています。RIG1はDExD/H-boxヘリカーゼ58（DDX58）の別名として広く使用されていますが、レチノイン酸受容体レスポンダー3（RARRES3）遺伝子と混同される可能性があります。これは、両者が同じ別名を持っているためです。[2019年1月22日]

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