RTI-336

RTI-336
識別子
  • 5-[(1 S ,3 S ,4 S ,5 R )-3-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル]-3-(4-メチルフェニル)-1,2-オキサゾール
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 24 H 25 Cl N 2 O
モル質量392.93  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC1=CC=C(C=C1)C2=NOC(=C2)[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](N4C)C[C@@H]3C5=CC=C(C=C5)
  • InChI=1S/C24H25ClN2O/c1-15-3-5-17(6-4-15)21-14-23(28-26-21)24-20(16-7-9-18(25)10-8-16) )13-19-11-12-22(24)27(19)2/h3-10,14,19-20,22,24H,11-13H2,1-2H3/t19-,20+,22+,24-/m0/s1
  • キー:AUXUFNHAVGIVDC-IKJKNFHUSA-N

RTI-336はRTI-4229-336またはLS-193,309としても知られ、強力かつ選択的なドーパミン再取り込み阻害剤であり、当初はリサーチトライアングル研究所（現在はRTIインターナショナルとして知られている）によって開発された。[ 1 ]

薬理学

これは、コカインの約20倍の親和性でドーパミントランスポーターに結合するフェニルトロパン誘導体である。[ 2 ]しかし、その刺激効果は比較的穏やかで、作用発現は遅く、作用持続時間は長い。[ 3 ]（ただし、他の情報源では、フェニルトロパンの中でも作用発現が速い方に分類されている。[ 4 ]）

RIT-336とその類似体の主なモノアミントランスポーター（DAT、NET、SERT）に対する親和性：[ 1 ]

RTIXR[ 3 H]CFT[ 3 H]ニソキセチン[ 3 H]パロキセチンN÷DS ÷ D
コック——89.13298（1986）1045（45）37.0111.79
177塩素フェニル1.28504 (304)2420 (220)393.81891
176自分フェニル1.58398 (239)5110 (465)251.93234
354自分エチル1.62299 (180)6400 (582)184.63951
336塩素p-トリル4.091714年（1033年）5741 (522)419.11404
386自分p-アニシル3.93756 (450)4027 (380)192.41025
  • [3H]CFT: [3H]CFTはドーパミントランスポーター（DAT）に対する選択的放射性リガンドである。
  • [3H]ニソキセチン：これはノルエピネフリントランスポーター（NET）の放射性リガンドである。
  • [3H]パロキセチン：これはセロトニントランスポーター（SERT）の放射性リガンドである。
  • N ÷ D: ノルエピネフリントランスポーター（NET）親和性とドーパミントランスポーター（DAT）親和性の比
  • S ÷ D: セロトニントランスポーター（SERT）親和性とドーパミントランスポーター（DAT）親和性の比

動物実験

これらの特徴から、RTI-336は、ヘロイン依存症の治療におけるメサドンの使用と同様に、コカイン依存症の治療における代替薬としての潜在的な候補となっている。[ 1 ] [ 5 ] RTI-336は、中毒のサルのコカインの完全な代替となり、自己投与をサポートし、[ 4 ] [ 6 ]特にSSRIと併用した場合、コカインの使用率を大幅に低下させる。[ 7 ]人間のコカイン中毒者にとって実行可能な代替薬となるかどうかを判断するための研究が進行中である。

RTI-336とRTI-177は非ヒト霊長類においてコカインよりも低い強化強度を示し、乱用傾向の低下を示し、依存症に対する薬物療法としての実行可能性を裏付けている。[ 8 ]

RTI-336をアカゲザルに慢性投与すると、運動活動や睡眠パターンが変化したが、有害なホルモン変化は起こらなかったため、長期治療に比較的安全であることが示唆された。[ 9 ]

臨床研究

健康な男性では20mgまでの投与量が許容されている。[ 10 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (2006年3月). 「コカイン乱用に対する薬物療法としてのドーパミントランスポーター選択性RTI-336の開発」 . The AAPS Journal . 8 (1): E196– E203. doi : 10.1208/aapsj080124 . PMC  2751440. PMID  16584128 .
  2. ^ Carroll FI, Pawlush N, Kuhar MJ, Pollard GT, Howard JL (2004年1月). 「一連の3β-(置換フェニル)-2β-(3'-置換イソキサゾール-5-イル)トロパンの合成、モノアミントランスポーター結合特性、および行動薬理学」. Journal of Medicinal Chemistry . 47 (2): 296– 302. doi : 10.1021/jm030453p . PMID 14711303 . 
  3. ^ Carroll FI, Fox BS, Kuhar MJ, Howard JL, Pollard GT, Schenk S (2006年12月). 「ドパミントランスポーター選択的3-フェニルトロパン類似体の経口投与後の運動活動、薬物識別、およびコカイン自己投与への影響」. European Journal of Pharmacology . 553 ( 1–3 ): 149– 156. doi : 10.1016/j.ejphar.2006.09.024 . PMID 17067572 . 
  4. ^ a b Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL (2007年1月). 「より速い作用発現とドーパミントランスポーター選択性は、リスザルにおけるコカイン類似体の刺激効果と強化効果を予測する」 .薬理学、生化学、行動学. 86 (1): 45– 54. doi : 10.1016/j.pbb.2006.12.006 . PMC 1850383. PMID 17258302 .  
  5. ^ Sofuoglu M, Kosten TR (2006年3月). 「コカイン中毒との戦いにおける新たな薬理学的戦略」.新興薬物に関する専門家の意見. 11 (1): 91– 98. doi : 10.1517/14728214.11.1.91 . PMID 16503828. S2CID 9675495 .  
  6. ^ Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, 他 (2008年9月). 「アカゲザルにおけるモノアミントランスポーター阻害剤の脳内薬物取り込み速度と行動薬理学との関係」 .薬理学・生化学・行動. 90 (3): 453– 462. doi : 10.1016/j.pbb.2008.03.032 . PMC 2453312. PMID 18468667 .  
  7. ^ Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL (2007年2月). 「ドーパミンおよびセロトニントランスポーター阻害薬の併用がアカゲザルのコカイン自己投与に及ぼす影響」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (2): 757– 765. doi : 10.1124/jpet.106.108324 . PMID 17105829. S2CID 9205978 .  
  8. ^ Czoty PW, Martelle JL, Carroll FI, Nader MA (2010年9月). 「非ヒト霊長類におけるフェニルトロパンコカイン類似体RTI-336およびRTI-177の強化強度はコカインよりも低い」 .薬理学、生化学、行動. 96 (3): 274–8 . doi : 10.1016/j.pbb.2010.05.017 . PMC 2907452. PMID 20580733 .  
  9. ^ Andersen ML, Sawyer EK, Carroll FI, Howell LL (2012年4月). 「RTI-336による慢性ドーパミントランスポーター阻害がアカゲザルの運動行動、睡眠、およびホルモンレベルに及ぼす影響」.実験および臨床精神薬理学. 20 (2): 77– 83. doi : 10.1037/a0026034 . PMC 3302935. PMID 22023668 .  
  10. ^ Carroll FI, Kosten TR, Buda JJ, Wang L, Walters BB (2018年7月10日). 「RTI-336の単回漸増経口投与の安全性、忍容性、および薬物動態を実証する二重盲検プラセボ対照試験」 . Frontiers in Pharmacology . 9 : 712. doi : 10.3389/fphar.2018.00712 . PMC 6048956. PMID 30042675 .  
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