FCAR

FCAR
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスFCAR、CD89、CTB-61M7.2、FcalphaRI、IgA受容体のFcフラグメント、Fcα受容体、FcalphaR
外部IDOMIM : 147045 ; HomoloGene : 48064 ; GeneCards : FCAR ; OMA : FCAR - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2204

該当なし

アンサンブル

該当なし

ユニプロット

P24071

該当なし

RefSeq (mRNA)

該当なし

RefSeq（タンパク質）

該当なし

場所（UCSC）19章: 54.87 – 54.89 MB該当なし
PubMed検索[ 2 ]該当なし
ウィキデータ
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IgA受容体のFc断片（FCAR ）は、 CD89（Cluster of D differentiation 89 ）としても知られる膜貫通受容体FcαRIをコードするヒト遺伝子[ 3 ]である。FcαRIは、免疫グロブリンA（ IgA ）抗体の重鎖定常領域に結合します。[ 4 ] FcαRIは、好中球、単球、マクロファージ、好酸球などの骨髄系細胞の細胞表面に存在しますが[ 5 ]、腸管マクロファージには顕著に存在せず[ 6 ] 、肥満細胞にも現れません。[ 5 ] FcαRIは、IgAの結合状態に応じて、炎症誘発性反応と抗炎症性反応の両方で役割を果たします。[ 5 ]インサイドアウトシグナル伝達はFcαRIがリガンドに結合できるように準備するが、[ 4 ]リガンド結合によって引き起こされるアウトサイドインシグナル伝達はFcαRIとFc受容体ガンマ鎖（FcRγ鎖）の結合に依存する。[ 5 ]

FcαRIはFc受容体免疫グロブリンスーパーファミリーの一部であるが、そのタンパク質の一次構造は白血球受容体クラスター（LRC）の受容体と類似しており、FCAR遺伝子は19番染色体上のLRC遺伝子の中に出現する。[ 4 ] [ 5 ]これは、1番染色体上にコードされているFc受容体免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーの位置とは対照的である。[ 4 ] [ 5 ]さらに、いくつかの種にはFCARに相当するものがあるが、マウスにはそのような相同遺伝子は存在しない。[ 4 ]

構造

FcαRI α鎖は、互いに直角に交差する2つの細胞外ドメイン（EC1とEC2）、膜貫通ドメイン、そして細胞内ドメインから構成されています。[ 4 ]しかし、この鎖だけではIgA結合に対するシグナル伝達を行うことができません。FcαRIは、末端に免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM ）を含む二量体FcRγ鎖と結合する必要があります。FcRγ鎖は、このシグナルを細胞内へ中継する役割を担っています。[ 4 ] [ 5 ]

一塩基多型（SNP）によって異なる2つのFCARアレルは、IL-6およびTNF-αの産生と放出をシグナル伝達する能力が異なる2つのFcαRI分子をコードしています。 [ 7 ] SNPの結果、FcαRIの細胞内ドメイン内のアミノ酸配列の248番目の残基はセリンまたはグリシンになります。[ 7 ] Ser248を持つFcαRIと比較して、Gly248を持つFcαRI分子は、FcRγ鎖の会合とは独立していても、IL-6の放出をシグナル伝達する能力が優れています。[ 7 ]

この遺伝子の転写産物の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする10個のmRNA変異体が生成される。[ 3 ]

インサイドアウトシグナリング

FcαRIは、IgAへの結合能力を高めるために、まずインサイドアウトシグナル伝達と呼ばれるプロセスによってプライミングされる必要がある。プライミングは、感染の存在をシグナルするサイトカインがFcαRI発現細胞上の受容体に結合し、キナーゼPI3Kを活性化することで起こる。次にPI3Kはp38とPKCを活性化し、これらがPP2AとともにFcαRI α鎖の細胞内ドメインにあるセリン263残基（Ser263）の脱リン酸化を引き起こす。[ 8 ] FcαRIがIgAに結合できるようにプライミングされるのは、FcαRIとFcR γ鎖の結合には依存しないが[ 5 ]、細胞骨格の構成には依存する。[ 8 ]

プライミングされると、FcαRIはIgAに結合できる。[ 8 ] FcαRI EC1ドメインはIgA-Fc領域Ca2とCa3領域の間のヒンジに結合する。[ 4 ]

関数

FcαRIがIgAに結合することで生じるシグナル伝達と、その結果生じる細胞応答は、IgA分子の状態によって異なります。免疫複合体中のIgA分子が複数のFcαRIに結合すると、炎症誘発反応のシグナルが伝達され、 Srcファミリーキナーゼが活性化され、 LynによってFcRγ鎖ITAMがリン酸化されます。[ 9 ]続いて、チロシンキナーゼであるSykがリン酸化ITAMにドッキングし、PI3KおよびPLC-γシグナル伝達を開始します。[ 9 ]これに続くシグナル伝達カスケードは、サイトカインの放出、貪食、呼吸バースト、抗体依存性細胞傷害、活性酸素種の産生、抗原提示などの炎症誘発反応につながります。 [ 4 ] [ 5 ]

典型的には活性化カスケードを開始するITAMを介したシグナル伝達にもかかわらず、FcαRIは活性化受容体としても抑制受容体としても作用する可能性がある。[ 10 ]抑制性ITAMシグナル伝達（ITAMi）は抗炎症反応をもたらす。FcαRIが血清中に最も多く存在する単量体の非抗原結合IgAに一価結合すると、[ 4 ]結果として生じるシグナルはFcγRやFcεRIなどの他の活性化受容体の不活性化をもたらす。単量体の血清IgAが結合すると、LynはFcRγ鎖ITAMを部分的にのみリン酸化します。その結果、Src相同領域2ドメイン含有ホスファターゼ1（SHP-1）がSykによってFcRγ鎖にリクルートされます。[ 9 ]チロシンホスファターゼであるSHP-1は、他の受容体がリン酸化されないようにすることで、炎症誘発反応のシグナル伝達を防ぎ、抗炎症反応を調整します。[ 9 ]このITAMiシグナル伝達は、病原体が存在しない状態での恒常性を維持します。[ 9 ]

単量体IgA-FcαRI結合の抗炎症作用は、単量体IgAの結合を模倣する抗FcαRI Fab抗体を用いたトランスジェニックマウスモデルにおけるFcαRIの標的化によって示されているように、アレルギー性喘息の治療に影響を与える可能性がある。[ 11 ]このFcαRI標的化は、炎症性白血球による気道組織の浸潤を減少させた。[ 11 ]

分泌型IgA（sIgA）は、腸管上皮などの上皮層から分泌されるホモ二量体であり、FcαRIへの結合が立体的に阻害される。これは、sIgAのFcαRI結合部位の一部が、sIgAの腸管腔への分泌を助ける切断された多量体Ig受容体の一部によって遮蔽されているためである。 [ 5 ]しかし、sIgAの前駆体である二量体IgA（dIgA）は、単量体IgAとほぼ同じ親和性でFcαRIに結合する。[ 5 ]分泌型IgAは、腸内常在細菌に対する免疫応答を阻害する上で重要な役割を果たしているため、腸管マクロファージはFcαRIを発現しない。[ 4 ]しかし、病原細菌が粘膜組織に侵入すると、感染に反応した好中球がFcαRIを介してdIgAオプソニン化細菌に結合し貪食する。[ 4 ]

FcαRIは、好中球による腫瘍細胞の殺傷においても重要なFc受容体である。FcαRIを発現する好中球がIgAオプソニン化された腫瘍細胞と接触すると、好中球は抗体依存性細胞傷害活性を発揮するだけでなく、TNF-αおよびIL-1βといったサイトカインを放出し、好中球の腫瘍細胞への遊走を促進する。[ 12 ]

相互作用

FCARはFCGR1Aと相互作用することが示されている。[ 13 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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