デルリン1

DERL1
識別子
エイリアスDERL1、DER-1、DER1、ダーリン 1、ダーリン-1
外部IDオミム: 608813 ; MGI : 1915069 ;ホモロジーン: 11483 ;遺伝子カード: DERL1 ; OMA : DERL1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

79139

67819

アンサンブル

ENSG00000136986

ENSMUSG00000022365

ユニプロット

Q9BUN8

Q99J56

RefSeq (mRNA)

NM_001134671 NM_024295 NM_001330601 NM_001363963

NM_024207

RefSeq（タンパク質）

NP_001128143 NP_001317530 NP_077271 NP_001350892

NP_077169

場所（UCSC）8章: 123.01 – 123.04 MB15章: 57.73 – 57.76 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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Derlin-1は小胞体タンパク質1の分解としても知られ、ヒトではDERL1遺伝子によってコードされている膜タンパク質です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Derlin-1は小胞体（ER）の膜に位置し、特定の誤って折り畳まれたタンパク質の逆転座とERストレスに関与しています。[ 6 ] [ 8 ] Derlin-1は甲状腺、脂肪、骨髄、その他多くの組織で広く発現しています。[ 9 ]このタンパク質は、小胞体関連タンパク質分解（ERAD）経路の構成要素であるderlin-1、derlin-2、derlin-3で構成されるDerlinファミリータンパク質（ derlinsとも呼ばれる）に属しています。デルリンはER内の誤って折り畳まれた内腔タンパク質の分解を媒介し[ 6 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]、「ER内での分解」にちなんで「der」と名付けられています。[ 12 ]デルリン-1は酵母ERAD経路に関与するタンパク質である酵母DER1タンパク質の哺乳類ホモログです。[ 6 ] [ 8 ] [ 12 ]さらに、デルリン-1は菱形様ポリトピック膜タンパク質群の一員です。 [ 10 ]

デルリン1の過剰発現は、大腸がん、乳がん、膀胱がん、非小細胞肺がんなど多くのがんと関連している。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

発見

2004年に、DERL1遺伝子は、細胞内のERにおける逆転座の機構を研究していた2つの研究グループによって独立して発見されました。 [ 6 ] [ 8 ] DERL1の存在の証拠の1つは、マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部のTom A. Rapoport教授と彼の研究グループによって提供されました。 [ 8 ] DERL1遺伝子のもう1つの証拠は、マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部のHidde L. Ploegh教授と彼の研究グループによって発見されました。 [ 6 ]哺乳類のDERL1遺伝子は、1996年に発見された酵母DER1遺伝子の相同遺伝子であることが判明したため、 [ 12 ]酵母遺伝子にちなんで命名されました。[ 6 ] [ 8 ]

遺伝子の位置

ヒトDERL1遺伝子は、染色体8の長腕（q）の領域2バンド4の塩基対123,013,164から123,042,423（Build GRCh37/hg19）に位置している（地図）。[ 9 ]

機能とメカニズム

ERストレス時の再経路因子

ERストレスは、ER内で折り畳まれていない、あるいは誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積することで引き起こされ、細胞機能にとって重要です。[ 18 ] [ 19 ]折り畳まれていない、あるいは誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積は、細胞の恒常性を調節する折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）を活性化します。 [ 20 ]細胞が品質管理システムとしてERストレスに対して持つ戦略の1つがERAD経路であり、[ 20 ] Derlin-1はその構成要素です。 ER膜タンパク質複合体（VIMP、SEL1、HRD1、およびHERPを含む）の一部として、derlin-1はER内で誤って折り畳まれたタンパク質を検出し、 ERAD経路でそれらの分解を媒介します。[ 21 ]

ERストレス下では、デルリン1のカルボキシル末端領域が特定のミスフォールドタンパク質をER内腔に捕捉する。 [ 22 ]デルリン1は、細胞質ATPase p97とその補因子をリクルートするER膜タンパク質であるVIMPとも相互作用する。 [ 8 ] VIMPを介したデルリン1とp97の相互作用は、ミスフォールドタンパク質の輸出に不可欠である。p97は、ミスフォールドタンパク質をER膜を通過して細胞質側に戻して分解するために必要である。[ 23 ]このプロセスはレトロトランスロケーションと呼ばれる。したがって、デルリン1の機能の1つは、特定のミスフォールドタンパク質を分解のために細胞質に再ルーティングすることである。 [ 6 ] [ 8 ] [ 22 ]細胞質分解の前に、レトロトランスロケーションされたミスフォールドタンパク質はHRDI E3ユビキチンリガーゼと相互作用する。[ 22 ]このリガーゼはミスフォールドしたタンパク質をユビキチン化し、ユビキチンプロテアーゼシステム（UPS）による細胞質での分解を促進します。 [ 22 ]現在、デルリン-1がミスフォールドしたタンパク質をERから分解へと再ルーティングする分子メカニズムは完全には解明されていません。

デルリン1の構造

クライオ電子顕微鏡解析により、ヒトDerlin-1はER膜を貫通する四量体チャネルを形成することが明らかになった。[ 24 ] Derlin-1チャネルは、四量体の中心に直径約11～13オングストロームの短く大きな膜貫通漏斗を有しており、ERADにおいてミスフォールドしたタンパク質基質の透過経路として機能する可能性がある。ヒトDerlin-1四量体中の各プロトマーは、酵母DER1タンパク質や他の菱形タンパク質と高い構造類似性を示す。[ 25 ] しかし、このチャネル構造はヒトDerlin-1を他の既知の菱形タンパク質構造と異なるものにしており、哺乳類ERADの逆トランスロケーションにおいて中心的な役割を果たしていることを示唆している。さらなる構造研究により、Derlin-1テトラマーはAAA ATPase p97とERAD複合体を形成し、Derlin-1チャネルの構造はp97でのATP加水分解によってER膜貫通チャネルからER膜の脂質環境に通じるU字型の半分のチャネルへと変化する可能性があることが示された。[ 26 ]この複合体構造は、Derlin-1の逆転座活性がp97によって駆動されている可能性を示唆している。

臨床的意義

デルリン1（DERL1）は、転移性犬乳腺腫瘍において、折り畳まれていないタンパク質の応答の一部としてアップレギュレーションされている。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

相互作用

Derlin-1 は以下のタンパク質と 相互作用することが示されています。

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000136986 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000022365 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

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