E2F

E2Fは、高等真核生物における転写因子（TF）ファミリーをコードする遺伝子群です。そのうち3つは活性化因子であり、E2F1、2、E2F3aです。他の6つは抑制因子であり、E2F3b、E2F4-8です。これらはすべて、哺乳類細胞における細胞周期の制御とDNA合成に関与しています。転写因子としてのE2Fは、標的プロモーター配列のTTTCCCGC（またはこの配列のわずかなバリエーション）コンセンサス結合部位に結合します。

E2Fファミリー

E2F ファミリー メンバーのアミノ酸配列の模式図(左がN 末端、右がC 末端)。各メンバー内の 機能ドメインの相対的な位置を強調表示しています。

家族 伝説

遺伝子

NCBIタンパク質およびヌクレオチド データベースからのHomo sapiens E2F1 mRNAまたは E2F1 タンパク質配列。

構造

X線結晶構造解析により、E2Fファミリーの転写因子は、翼状らせんDNA結合モチーフに類似した折り畳み構造を持つことが示されている。[ 1 ]

細胞周期における役割

細胞周期の調節における CDK4、サイクリン D、Rb および E2F の役割。
アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要。

E2Fファミリーのメンバーは、哺乳類および植物の細胞周期におけるG1/S期遷移において重要な役割を果たします（KEGG細胞周期パスウェイを参照）。DNA マイクロアレイ解析により、E2Fファミリーのメンバー間では標的プロモーターのユニークなセットが明らかになっており、各タンパク質が細胞周期において独自の役割を果たしていることが示唆されています。[ 2 ] E2Fの転写標的には、サイクリン、CDK、チェックポイント調節因子、DNA修復および複製タンパク質などがあります。しかしながら、ファミリーメンバー間には多くの重複性があります。E2F1、E2F2、およびE2F3アイソフォームの1つを欠損したマウス胚は、E2F3aまたはE2F3bのいずれかが発現している場合、正常に発生することができます。[ 3 ]

E2Fファミリーは、一般的に機能によって転写活性化因子と抑制因子の2つのグループに分けられます。E2F1、E2F2、E2F3aなどの活性化因子は細胞周期を促進し、その実行を助けますが、抑制因子は細胞周期を阻害します。しかし、E2Fの両方のセットは類似のドメインを持っています。E2F1-6はDP1、2ヘテロ二量体化ドメインを持っており、E2Fと遠縁のタンパク質であるDP1またはDP2に結合できます。DP1、2と結合することで2つ目のDNA結合部位が提供され、E2Fの結合安定性が向上します。[ 4 ] ほとんどのE2Fはポケットタンパク質結合ドメインを持っています。pRBや関連タンパク質p107 、p130などのポケットタンパク質は、低リン酸化されるとE2Fに結合できます。活性化因子では、E2FがpRBと結合すると、転写活性化を担うトランス活性化ドメインがマスクされることが示されています。[ 5 ] リプレッサーE2F4とE2F5では、ポケットタンパク質結合（pRBよりもp107とp130が多い）が抑制複合体のリクルートメントを媒介し、標的遺伝子をサイレンシングする。[ 6 ] E2F6、E2F7、およびE2F8にはポケットタンパク質結合部位がなく、遺伝子サイレンシングのメカニズムは不明である。Cdk4(6)/サイクリンDとcdk2/サイクリンEはpRBおよび関連ポケットタンパク質をリン酸化してE2Fから解離させる。その後、活性化因子E2Fタンパク質はS期促進遺伝子を転写することができる。REF52細胞では、活性化因子E2F1の過剰発現により静止細胞をS期に誘導することができる。[ 7 ] リプレッサーE2F4と5は細胞増殖を変化させないが、G1期停止を媒介する。[ 2 ]

E2F活性化因子のレベルは周期的に変化し、G1/S期に最大発現を示す。対照的に、E2F抑制因子は一定に保たれる。これは、E2F抑制因子が静止期細胞で発現することが多いためである。具体的には、E2F5はマウスにおいて終末分化細胞でのみ発現する。[ 2 ] E2F抑制因子と活性化因子のバランスが細胞周期の進行を制御する。活性化因子であるE2Fファミリータンパク質がノックアウトされると、抑制因子が活性化し、E2F標的遺伝子の発現を阻害する。[ 8 ]

E2F/pRb複合体

Rb腫瘍抑制タンパク質（pRb）はE2F1転写因子に結合し、細胞の転写機構との相互作用を阻害する。pRbが存在しない場合、E2F1は（結合パートナーのDP1とともに）G1/S遷移およびS期を促進するE2F1標的遺伝子のトランス活性化を媒介する。E2Fは、DNA複製に関与するタンパク質（DNAポリメラーゼ、チミジンキナーゼ、ジヒドロ葉酸還元酵素、 cdc6など）および染色体複製（複製開始点結合タンパク質HsOrc1およびMCM5）をコードする遺伝子を標的とする。細胞が増殖していないとき、E2F DNA結合部位は転写抑制に寄与する。Cdc2およびB-mybプロモーター上で得られたin vivoフットプリント実験では、E2Fがポケットタンパク質と転写抑制複合体を形成するG0およびG1初期にE2F DNA結合部位が占有されることが実証された。

pRbは、発癌性ヒトパピローマウイルスタンパク質E7およびヒトアデノウイルスタンパク質E1Aの標的の一つです。pRBに結合することで、これらのタンパク質はE2F転写因子の制御を停止し、細胞周期を誘導してウイルスゲノムの複製を可能にします。

活性化因子: E2F1、E2F2、E2F3a

活性化因子はG1後期に最大発現し、G1/S期移行期にはE2F制御プロモーターと共存する。E2F-3a遺伝子の活性化は、成長因子刺激とそれに続くE2F阻害因子である網膜芽細胞腫タンパク質pRBのリン酸化に続く。pRBのリン酸化はサイクリンD / cdk4 , cdk6複合体によって開始され、サイクリンE/cdk2によって継続される。サイクリンD/cdk4,6自体はMAPKシグナル伝達経路によって活性化される。

E2F-3a に結合すると、pRb はクロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾活性 (例: ヒストン脱アセチル化酵素、 HDAC ) をプロモーターに リクルートすることにより、E2F-3a 標的遺伝子を直接抑制することができます。

阻害剤: E2F3b、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7、E2F8

  • E2F3b、E2F4、E2F5は静止細胞で発現し、G0期にはE2F標的プロモーター上のE2F結合エレメントと結合して存在します。E2F-4およびE2F-5はp107/p130に優先的に結合します。
  • E2F-6は転写抑制因子として機能しますが、ポケットタンパク質に依存しない独自の方法で機能します。E2F-6は、ポリコーム群タンパク質に直接結合するか、Mgaタンパク質とMaxタンパク質を含む大きな多量体複合体を形成することで、転写抑制を媒介します。
  • 7番染色体に位置するリプレッサー遺伝子E2F7/E2F8は、細胞周期制御をコードするタンパク質を担う転写因子である。これらは共に、胚発生中の完全で組織化された機能的な胎盤構造の発達に不可欠である。具体的な分子経路は不明であるが、研究者らは、胎盤および胎児系統特異的なcreマウスを用いて、相乗的なE2F7およびE2Fhe8遺伝子の機能を明らかにしてきた。E2F7およびE2F8を欠損したノックアウトマウスでは、進行した細胞アポトーシスを伴う異常な栄養膜増殖がみられる。表現型的には、胎盤は細胞構造の崩壊を呈し、母体の脱落膜に侵入できなかった未分化栄養膜細胞の大きなクラスターが含まれる。[ 9 ] E2F7およびE2F8タンパク質は、DP相互作用とは独立してリプレッサーとして機能することができる。これらは、重複して保存されたE2F様DNA結合ドメインを有し、DP1,2二量体化ドメインを欠くという点で独特である。また、血管内皮増殖因子Aの活性化を介して血管新生に関与していると考えられる。ゼブラフィッシュを用いた実験では、動物からE2F7とE2F8を欠損させたところ、頭部および体血管に重度の血管障害が生じることが確認された。[ 10 ] E2F3aによって拮抗される転写プログラムが発見されており、この転写プログラムはE2Fファミリーの複数の遺伝子の協調を介して胎盤の適切な発達を促す。

転写標的

  • 細胞周期: CCNA1,2、CCND1,2、CDK2、MYB、E2F1,2,3、TFDP1、CDC25A
  • 負の調節因子：E2F7、RB1、TP107、TP21
  • チェックポイント: TP53、BRCA1、2、BUB1
  • アポトーシス: TP73, APAF1, CASP3,7,8 , MAP3K5,14
  • ヌクレオチド合成：チミジンキナーゼ（tk）、チミジル酸シンターゼ（ts）、DHFR
  • DNA修復: BARD1、RAD51、UNG1,2、FANCA、FANCC、FANCJ
  • DNA複製: PCNA、ヒストンH2A、DNAポリメラーゼ、RPA1,2,3、CDC6、MCM2,3,4,5,6,7α{\displaystyle \alpha}δ{\displaystyle \delta}

[ 11 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

参照

参考文献

  1. ^ Zheng N、Fraenkel E、Pabo CO、Pavletich NP (1999 年 3 月)。「ヘテロ二量体細胞周期転写因子 E2F-DP による DNA 認識の構造基盤」。遺伝子と発生。13 (6): 666–74 .土井: 10.1101/gad.13.6.666。PMC  316551。PMID  10090723。
  2. ^ a b c Gaubatz S, Lindeman GJ, Ishida S, Jakoi L, Nevins JR, Livingston DM, Rempel RE (2000年9月). 「E2F4とE2F5はポケットタンパク質を介したG1期制御において重要な役割を果たす」 . Molecular Cell . 6 (3): 729–35 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)00071-X . PMID 11030352 . 
  3. ^ツァイ SY、オパフスキー R、シャルマ N、ウー L、ナイドゥ S、ノーラン E、フェリア＝アリアス E、ティマーズ C、オパフスカ J、デ ブルーイン A、チョン JL、トリカ P、フェルナンデス SA、ストロンバーグ P、ロソル TJ、レオーネ G (2008 年 8 月)。「単一の E2F アクティベーターを使用したマウスの開発」。自然。454 (7208): 1137–41。ビブコード: 2008Natur.454.1137T。土井：10.1038/nature07066。PMC 4288824。PMID 18594513。  
  4. ^ Sozzani R, Maggio C, Varotto S, Canova S, Bergounioux C, Albani D, Cella R (2006年4月). 「細胞周期の進行と発達におけるアラビドプシス活性化因子E2FbとE2Faの相互作用」 . Plant Physiology . 140 (4): 1355–66 . doi : 10.1104/pp.106.077990 . PMC 1435807. PMID 16514015 .  
  5. ^ a b Maiti B, Li J, de Bruin A, Gordon F, Timmers C, Opavsky R, Patil K, Tuttle J, Cleghorn W, Leone G (2005年5月). 「細胞増殖を阻害する新規哺乳類E2Fファミリーメンバー、マウスE2F8のクローニングと特性解析」 . The Journal of Biological Chemistry . 280 (18): 18211–20 . doi : 10.1074/jbc.M501410200 . PMID 15722552 . 
  6. ^ Chen HZ, Tsai SY, Leone G (2009年11月). 「がんにおけるE2Fの新たな役割：細胞周期制御からの脱却」 . Nature Reviews. Cancer . 9 (11): 785–97 . doi : 10.1038/nrc2696 . PMC 3616489. PMID 19851314 .  
  7. ^ Johnson DG, Schwarz JK, Cress WD, Nevins JR (1993年9月). 「転写因子E2F1の発現は静止細胞のS期への移行を誘導する」. Nature . 365 ( 6444): 349–52 . Bibcode : 1993Natur.365..349J . doi : 10.1038/365349a0 . PMID 8377827. S2CID 4308877 .  
  8. ^ Timmers C, Sharma N, Opavsky R, Maiti B, Wu L, Wu J, Orringer D, Trikha P, Saavedra HI, Leone G (2007年1月). 「E2f1、E2f2、およびE2f3はp53依存性の負のフィードバックループを介してE2F標的の発現と細胞増殖を制御する」 . Molecular and Cellular Biology . 27 (1): 65– 78. doi : 10.1128/MCB.02147-06 . PMC 1800646. PMID 17167174 .  
  9. ^ Ouseph, M., Li, J., Chen, H., Pecot, T., Wensel, P., Thompson, J., Comstock, G., Chokshi, V., Byrne, M., Forde, B., Chong, J., Huang, K., Machiraju, R., Bruin, A., Leone, G. 「非定型E2Fリプレッサーとアクチベーターが胎盤発達を調整する」Developmental Cell 22, 849–862, 2012年4月17日.
  10. ^ Weijts, B.、Bakker, W.、Cornelissen, P.、Liang, K.、Schaftenaar, F.、Westendorp, B.、De Wolf, C.、Paciejewska, M.、Scheele, C.、Kent, L.、Leone, G.、Schulte-Merker, S.、および Bruin, A. 「E2F7 および E2F8 は血管新生を促進する」 HIF-1 と連携した VEGFA の転写活性化による。EMBO ジャーナル (2012) 31、3871-3884。
  11. ^ Cobrinik D (2005年4月). 「ポケットタンパク質と細胞周期制御」 . Oncogene . 24 (17): 2796–809 . doi : 10.1038/sj.onc.1208619 . PMID 15838516 . 
  12. ^ Ogawa H, Ishiguro K, Gaubatz S, Livingston DM, Nakatani Y (2002年5月). 「G0細胞においてE2FおよびMyc応答性遺伝子を占有するクロマチン修飾因子複合体」. Science . 296 ( 5570): 1132–6 . Bibcode : 2002Sci...296.1132O . doi : 10.1126/science.1069861 . PMID 12004135. S2CID 34863978 .  
  13. ^ Tommasi S, Pfeifer GP (1995年12月). 「ヒトcdc2プロモーターのin vivo構造：転写開始部位のすぐ上流の配列からのp130-E2F-4複合体の放出はcdc2発現の誘導と一致する」 . Molecular and Cellular Biology . 15 (12): 6901–13 . doi : 10.1128/mcb.15.12.6901 . PMC 230945. PMID 8524257 .  
  14. ^ Zwicker J, Liu N, Engeland K, Lucibello FC, Müller R (1996年3月). 「生体内におけるE2F部位占有の細胞周期制御」. Science . 271 ( 5255): 1595–7 . Bibcode : 1996Sci...271.1595Z . doi : 10.1126/science.271.5255.1595 . PMID 8599118. S2CID 6810784 .  
  15. ^ Tategu M, Arauchi T, Tanaka R, Nakagawa H, Yoshida K (2007). 「システム生物学に基づくE2F転写因子とファンコニ貧血経路のクロストークの同定」 .遺伝子制御とシステム生物学. 1 (1) 117762500700100001: 1– 7. doi : 10.1177/117762500700100001 . PMC 2759144. PMID 19936073 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=E2F&oldid=1321996346」より取得