サイクリン依存性キナーゼ6
CDK6
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCDK6、MCPH12、PLSTIRE、サイクリン依存性キナーゼ6、サイクリン依存性キナーゼ6
外部IDオミム: 603368 ; MGI : 1277162 ;ホモロジーン: 963 ;ジーンカード: CDK6 ; OMA : CDK6 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1021

12571

アンサンブル

ENSG00000105810

ENSMUSG00000040274

ユニプロット

Q00534

Q64261

RefSeq (mRNA)

NM_001145306 NM_001259

NM_009873

RefSeq（タンパク質）

NP_001138778 NP_001250

NP_034003

場所（UCSC）7章: 92.6 – 92.84 Mb5番目の文字: 3.39 – 3.58 MB
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ウィキデータ
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細胞分裂タンパク質キナーゼ6（CDK6）は、CDK6遺伝子によってコードされている酵素です。[ 5 ] [ 6 ]これはサイクリン、より具体的にはサイクリンDタンパク質とサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質によって制御されます。[ 7 ]この遺伝子によってコードされているタンパク質は、 CDK4を含むサイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーのメンバーです。[ 8 ] CDKファミリーのメンバーは、サッカロミセス・セレビシエcdc28およびシゾサッカロミセス・ポンベcdc2の遺伝子産物と非常に類似しており、Rまたは制限点と呼ばれる制御点における細胞周期の進行の重要な制御因子として知られています。[ 9 ]

このキナーゼはタンパク質キナーゼ複合体の触媒サブユニットであり、細胞周期のG1期の進行とG1/S期の遷移に重要であり、複合体は活性化サブユニットであるサイクリンDによっても構成されている。[ 10 ]このキナーゼの活性は、D型サイクリンやCDK阻害剤のINK4ファミリーのメンバーなどの調節サブユニットによって制御される中期G1期に最初に現れる。[ 7 ]このキナーゼは、CDK4と同様に、腫瘍抑制因子である網膜芽細胞腫タンパク質をリン酸化してその活性を調節することが示されており、 CDK6は癌の発生において重要なタンパク質となっている。[ 10 ]

構造

CDK6 遺伝子は、出芽酵母や線虫Caenorhabditis elegansなどの真核生物に保存されています。[ 11 ] CDK6遺伝子はヒトの7番染色体上に位置しています。この遺伝子は231,706塩基対に及び、キナーゼ機能を持つ326アミノ酸タンパク質をコードしています。[ 6 ]この遺伝子は、リンパ腫、白血病、髄芽腫、黒色腫などの染色体再編成に関連する癌で過剰発現しています。[ 6 ] CDK6タンパク質には、セリン/スレオニンドメインからなる触媒コアが含まれています。[ 12 ]このタンパク質には、ATP結合ポケット、阻害性および活性化リン酸化部位、PSTAIRE様サイクリン結合ドメイン、活性化Tループモチーフも含まれています。[ 10 ] PSTAIREヘリックス内のサイクリンに結合した後、タンパク質はその構造を変化させ、リン酸化モチーフを露出させる。[ 10 ]このタンパク質は細胞質と核に見られるが、活性複合体のほとんどは増殖細胞の核に見られる。[ 10 ]

関数

細胞周期

1994 年、Matthew Meyerson と Ed Harlow は、CDK4 のよく似た遺伝子の産物を調査しました。 [ 7 ] PLSTIRE として識別されたこの遺伝子は、サイクリン CD1、CD2、CD3 (CDK4 と同じ) と相互作用するが CDK4 とは異なるタンパク質に翻訳されました。その後、このタンパク質は、簡潔にするために CDK6 と改名されました。[ 7 ]哺乳類細胞では、細胞周期は G1 期初期に CDK6 によって活性化されます[ 13 ]サイクリン D1、D2、D3 との相互作用を介して。[ 7 ]この酵素によって制御される遺伝子発現の変化は多数あります。[ 14 ]複合体の形成後、C-CDK6 酵素複合体はタンパク質 pRb をリン酸化し ます。[ 15 ] [ 16 ] CDK6複合体は、ミトゲンや成長因子などの外部シグナルに応答して分裂を開始するためのスイッチポイントを確保します。[ 17 ]

CDK6は、反応カスケードを通じて転写因子を活性化する正のフィードバックループに関与している。[ 18 ]重要なのは、これらのC-CDK複合体がキナーゼとして作用し、Rbおよびp-Rb関連の「ポケットタンパク質」p107およびp130をリン酸化して不活性化することである。[ 19 ]この間、CDK6はCDK4と連携して、G1で最初に現れるスイッチシグナルとして作用し、[ 7 ]細胞を細胞周期のS期へと導く。[ 14 ]

CDK6はG1期からS期への移行の制御に重要である。[ 7 ]しかし、近年、CDK6の存在はすべての細胞型の増殖に必須ではないことが新たな証拠によって証明された。[ 20 ]細胞周期には複雑な制御回路があり、CDK6の役割は特定の細胞型では他の細胞型よりも重要である可能性があり、CDK4またはCDK2がその役割を補うタンパク質キナーゼとして機能する可能性がある。[ 20 ] [ 21 ]

細胞の発達

CDK6の変異ノックアウトマウスでは、生物のその他の正常な発達にかかわらず、造血機能が損なわれます。[ 20 ]これは、血液成分の発達におけるCDK6のさらなる役割を示唆している可能性があります。[ 20 ] CDK6には、キナーゼ活性に関連しない追加の機能があります。[ 22 ]例えば、CDK6はT細胞の分化に関与しており、分化の阻害剤として作用します。[ 22 ] CDK6とCDK4は71％のアミノ酸同一性を共有していますが、分化におけるこの役割はCDK6に特有です。[ 22 ] CDK6は他の細胞株の発達においても重要であることがわかっており、例えば、CDK6はアストロサイトの形態変化に役割を果たしており[ 23 ]、他の幹細胞の発達にも役割を果たしています。[ 10 ] [ 16 ]

DNA保護

CDK6はCDK4とは他の重要な役割においても異なります。[ 24 ]例えば、CDK6はアポトーシスタンパク質p53とp130の蓄積に役割を果たしており、この蓄積によりDNA損傷がある場合に細胞が細胞分裂に入るのを防ぎ、アポトーシス促進経路を活性化します。[ 24 ]

代謝恒常性

細胞の代謝制御に関する研究により、CDK6の新たな役割が明らかになった。[ 25 ]この新たな役割は、細胞内のペントース経路の酸化的および非酸化的分岐のバランスに関連している。[ 25 ]この経路は、CDK6とCDK4の異常な過剰発現がある癌細胞で変化する経路として知られている。[ 25 ]これらのタンパク質の過剰発現は、癌細胞に癌の新たな特徴的な能力、すなわち細胞代謝の調節異常をもたらす。[ 25 ]

中心体の安定性

2013年、研究者らはCDK6のさらなる役割を発見した。[ 26 ] CDK6は中心体と関連し、ニューロン生成における組織化された分裂と細胞周期の段階を制御するという証拠がある。 [ 26 ]これらの発達中の細胞株でCDK6遺伝子が変異すると、中心体が適切に分裂せず、異数性などの分裂障害につながる可能性があり、ひいては原発性小頭症などの健康問題につながる。[ 26 ]

規制のメカニズム

CDK6は、主にDサイクリンD1、D2、およびD3との結合によって正に制御されています。複合体のこのサブユニットが利用できない場合、CDK6は活性化されず、Rb基質をリン酸化できません。[ 9 ] CDK6に必要なもう1つの正の活性化因子は、177番目の位置にある保存されたトレオニン残基のリン酸化であり、このリン酸化はCDK活性化キナーゼであるCAKによって行われます。[ 27 ]さらに、CDK6はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスによってリン酸化・活性化され、CDK6の過剰活性化と制御不能な細胞増殖を引き起こします。[ 28 ]

CDK6は、2つのグループに分類できる特定の阻害剤との結合によって負に制御されます。[ 29 ] CKIまたはCIP / KIPファミリーのメンバーであるタンパク質p21 [ 16 ]やp27は、組み立てられたC-CDK結合複合酵素をその触媒ドメインで阻害および阻害する働きがあります。 [ 27 ]

さらに、p15、p16、p18、p19などのINK4ファミリーメンバーの阻害剤はCDK6のモノマーを阻害し、複合体の形成を阻害する。[ 19 ] [ 31 ]

臨床的関連性

CDK6は細胞増殖を活性化するタンパク質キナーゼであり、細胞周期の重要な制限点に関与している。[ 18 ]このため、CDK6と細胞周期のG1期の他の調節因子は、腫瘍の80～90%以上で不均衡になっていることが知られている。[ 9 ]子宮頸がん細胞では、CDK6の機能がp16阻害剤によって間接的に変化することが示されている。[ 31 ] CDK6は薬剤耐性を示す腫瘍でも過剰発現しており、例えば神経膠腫悪性腫瘍はCDK6を過剰発現する変異を有する場合、テモゾロミド（TMZ）を用いた化学療法に耐性を示す。 [ 32 ]同様に、CDK6の過剰発現は、乳がんにおける抗エストロゲン薬フルベストラントを用いたホルモン療法への耐性とも関連している。[ 33 ]

癌

正常な細胞周期制御の喪失は、がんのさまざまな特徴を発症する最初のステップです。CDK6 の変異は、直接的または間接的に次の特徴に影響を及ぼす可能性があります。細胞エネルギーの制御不能、増殖シグナルの持続、成長抑制因子の回避、血管新生の誘導。[ 9 ]たとえば、CDK6 の制御不全は、がんの特徴である血管新生を増加させることで、リンパ系悪性腫瘍に重要であることが示されています。[ 19 ]これらの特徴は、染色体の変化またはエピジェネティックな調節不全による CDK6 の上方制御を通じて達成されます。[ 9 ]さらに、CDK6 は、腫瘍抑制遺伝子の下方制御のメカニズムであるゲノム不安定性によって変化する可能性があり、これはがんのもう 1 つの進化する特徴を表しています。[ 34 ]

髄芽腫

髄芽腫は小児脳腫瘍の最も一般的な原因です。[ 35 ]これらの癌の約3分の1でCDK6の発現が上昇しており、これはこの疾患の予後不良の指標となっています。[ 35 ]これらの細胞ではCDK6の変異が非常に一般的であるため、研究者たちはこれらの細胞株に特異的に作用するCDK6の発現を低下させる方法を模索しています。マイクロRNA （miR）-124は、髄芽腫および神経膠芽腫細胞において、試験管内実験で癌の進行を抑制することに成功しています。 [ 35 ]さらに、研究者たちは、ラットモデルにおいて異種移植腫瘍の増殖を効果的に抑制することを発見しました。 [ 35 ]

薬剤ターゲットとして

CDK6とCDK4を直接標的とすることは、これらの酵素が正常細胞の細胞周期にも重要であるため、癌の治療においては慎重に使用されるべきである。[ 35 ]さらに、これらのタンパク質を標的とする小分子は、薬剤耐性イベントを増加させる可能性がある。[ 35 ]しかし、これらのキナーゼは、乳癌の化学療法における補助剤として有用であることが示されている。[ 36 ] CDK6発現を制御するためのもう1つの間接的なメカニズムは、CDK6に高い親和性で結合するが、そのキナーゼ活性を誘導しない変異Dサイクリンの使用である。[ 36 ]このメカニズムは、ラット細胞における乳腺腫瘍形成の発達において研究されたが、臨床効果はまだヒト患者で示されていない 。 [ 36 ]

相互作用

サイクリン依存性キナーゼ6は以下と相互作用します:

参照

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