卵母細胞異常

卵母細胞は、卵巣内の卵胞内で成熟まで成長する未熟な卵細胞です。卵母細胞異常は、早発卵巣不全（POI）、その他の成熟異常、母体の加齢、ミトコンドリア異常など、いくつかの要因によって発生する可能性があります。

卵母細胞異常の原因

卵母細胞異常は、減数分裂の様々な段階に影響を与える様々な遺伝的因子によって引き起こされる可能性があります。[ 1 ]さらに、加齢は卵母細胞異常と関連しており、母体年齢が高いほど、ゲノムの安定性維持に重要な紡錘体形成チェックポイントの遺伝子発現が低下する傾向があります。また、母体年齢が高いと、減数分裂中の染色体分配エラーが増加し、卵母細胞異常につながります。 [ 2 ]

食生活も卵母細胞の質に影響を与える可能性があり、より良い食生活はこの点において妊孕性を向上させるようです。具体的には、抗酸化物質（ビタミンCとEの混合物）を定期的に経口摂取することで、雌マウスにおける卵母細胞の量と質に対する加齢の悪影響を軽減することが示されました。[ 2 ]

化学療法は卵巣にも影響を与え、ひいては卵母細胞と顆粒膜細胞にも影響を与えます。[ 3 ]

早発卵巣機能不全の原因

早発卵巣機能不全（POI）は、40歳未満で卵巣の機能に障害が生じる病気です。原因は複数ありますが、その1つが遺伝です。遺伝子とその影響によって、原始卵胞の数や卵胞閉鎖率、閉経年齢が決まり、影響が出ます。より高度な遺伝子スクリーニング技術の登場により、POIの20～25%は遺伝的起源を持つと考えられています。病態の原因が特定または説明できない場合もあり、これらは特発性の原因と呼ばれています。別の原因としては自己免疫が考えられ、POIの女性の20%以上がバセドウ病や橋本病など、この病態に関連する自己免疫疾患を患っています。おたふく風邪、結核、マラリアなどの感染症もPOIの原因となります。[ 1 ]

卵母細胞成熟異常（OMAS）

卵母細胞成熟異常（OMAS）は、不妊女性のごく一部に繰り返し経験されます。[ 4 ]これは卵母細胞成熟、つまり排卵とそれに続く受精の直前に起こる卵母細胞発達の段階における問題です。[ 5 ]

卵母細胞は生殖能力に達するためには成熟しなければならない。[ 4 ]思春期まで、卵母細胞は原始卵胞の中で休眠状態に保たれる。[ 4 ]思春期には、卵母細胞は休眠段階を終えて減数分裂を再開し、排卵を起こさなければならない。[ 5 ]

OMASは通常、体外受精（IVF）を試みる女性に診断され、早発卵巣機能不全（POI）、退化卵母細胞および異形卵母細胞、空卵胞症候群（EFS）、卵母細胞成熟停止、および難治性卵巣症候群（ROS）が含まれます。[ 4 ]

  • EFSは、体外受精（IVF）の周期において排卵が誘発された後、成熟卵胞から卵母細胞が産生されない場合に起こる状態である。[ 8 ]
  • 卵母細胞成熟停止は、成熟のどの段階で停止するかによって、5つの異なる停止タイプに分類できます。卵母細胞成熟停止は、胚胞（GV）停止、減数分裂I（MI）停止、減数分裂II（MII）停止、GVとMIの複合停止、混合停止です。[ 4 ]

卵母細胞の老化

母親の年齢とそれが卵母細胞に及ぼす悪影響は、25歳以上の女性の妊孕性低下に重要な役割を果たしている。[ 9 ]加齢は主に減数分裂Iの前期で停止している卵母細胞に影響を与え、この段階では遺伝的安定性が損なわれることが多い。[ 10 ]

母親の加齢に伴う卵母細胞の主な異常は異数性であり、染色体の分離エラーにより卵母細胞が間違った数の染色体を持つことになる。[ 9 ]

これらのエラーの原因は完全には解明されていないが、いくつかのメカニズムが提案されている：[ 11 ] [ 12 ]

  • 酸化ストレスは、加齢に伴う活性酸素種（ROS）の増加に起因します。放置すると、卵胞閉鎖や卵母細胞の数と質の低下につながる可能性があります。[ 13 ]
  • 紡錘体組み立てチェックポイントの機能不全により遺伝子の不均衡が生じ、その結果、受精卵母細胞がそれ以上発育できなくなることがよくあります。[ 14 ]
  • REC8-コヒーシン複合体の減少により、通常は対になった染色体（二価染色体）の完全性を維持する凝集力が失われます。[ 5 ]
  • DNA損傷（特に放射線や化学療法によるもの）は、体内に取り込まれると卵母細胞が排除される原因となる。[ 15 ]

ミトコンドリアの異常

ミトコンドリアの正常な機能は、酸化的リン酸化によってエネルギーを生成することです。卵母細胞が成熟し受精する過程で、ミトコンドリアは伸長し、クリステを形成し、マトリックスは濃厚な溶液からより軽いマトリックスへと変化します。このミトコンドリアの発達に異常があると、染色体分節異常、卵母細胞成熟の失敗、細胞分裂の停止につながる可能性があります。[ 16 ]

ミトコンドリアの構造変化が完全に完了すると、ミトコンドリアDNAのコピー数（mtDNA）は急速に増加し、卵母細胞を胚盤胞期へと導きます。したがって、mtDNA数が多いほど、卵母細胞の質と受精率が向上するとされています。[ 17 ]ミトコンドリアの質に影響を与える要因はいくつかあります。以下に挙げます。

年

ミトコンドリアは加齢とともに腫大し、クリステが破壊される。また、ミトコンドリアDNA量の低下、活性酸素種の増加、そして卵胞のアポトーシスと早期胚停止を促進するBaxの発現も認められている。[ 16 ]

肥満

卵母細胞成熟の遅延を引き起こし、ミトコンドリアのクリステが減少し、乱れた構造となる。細胞内マトリックスの電子密度が低下し、腫脹が増加する。[ 17 ]

これら両方の要因により、子宮内膜への着床失敗による流産の可能性が高まります。

非分離性

通常、卵母細胞は減数分裂第一期の前期で停止した状態にあります。黄体形成ホルモンの急増が卵母細胞の排卵を誘発し、減数分裂の再開を引き起こします。卵母細胞は分解され、相同染色体が細胞の赤道面に揃うにつれて紡錘体が集合し、最初の減数分裂染​​色体分離が行われます。ここで卵母細胞は分裂し、姉妹染色分体は同じ極に移動し、第一極体が形成されます。[ 18 ]卵母細胞は減数分裂第二期に入り、受精して姉妹染色分体が分離するまで第二中期で停止したままになります。

この過程において、染色体分離を成功させるには、相同染色体ペアごとに少なくとも1回の交叉が必要です。これが発生しない場合、不分離や異数性が生じる可能性があります。[ 19 ]交叉の失敗には、以下のようないくつかの要因が関与しています。

  • 染色体腕に沿った凝集性の欠如は、キアズマが適切に固定されないことを意味する。[ 20 ]
  • キアズマ維持の失敗。テロメア末端付近で起こる交差は相同染色体の末端から滑り落ち、相同染色体の早期分離を引き起こし、染色体構成に欠陥が生じる。[ 20 ]
  • 中期IIにおける姉妹染色分体の誤った分離。[ 20 ]
  • 加齢に依存した姉妹染色分体接着の弱化。[ 21 ]

参考文献

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