ポルド1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

ポルド1
識別子
エイリアスPOLD1、CDC2、CRCS10、MDPL、POLD、ポリメラーゼ（DNA）デルタ1、触媒サブユニット、DNAポリメラーゼデルタ1、触媒サブユニット
外部IDオミム: 174761; MGI : 97741;ホモロジーン: 2014;ジーンカード：POLD1; OMA :POLD1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5424

18971

アンサンブル

ENSG00000062822

ENSMUSG00000038644

ユニプロット

P28340

P52431

RefSeq (mRNA)

NM_001256849
NM_001308632
NM_002691

NM_011131

RefSeq（タンパク質）

NP_001243778
NP_001295561
NP_002682

NP_035261

場所（UCSC）19章: 50.38 – 50.42 MB7章: 44.18 – 44.2 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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DNAポリメラーゼデルタ触媒サブユニット （DPOD1）は、ヒトにおいてDNAポリメラーゼデルタ複合体中のPOLD1遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7] DPOD1はDNAのラギング鎖の合成を担うだけでなく、リーディング鎖におけるいくつかの活性にも関与していることが示唆されています（図1）。DPOD1サブユニットはDNAポリメラーゼドメインとエキソヌクレアーゼドメインの両方をコードしており、これらのドメインはDNA合成中の複製精度を確保するための校正機能、およびDNA損傷後の複製に関連した様々なDNA修復において、タンパク質に重要な二次機能を提供します。

POLD1の活性を阻害する生殖細胞系列変異は、いくつかの種類の遺伝性癌、一部の散発性癌、そして早期老化、下顎 低形成、難聴、早老性特徴およびリポジストロフィー（MDPL/ MDP症候群）といった発達症候群に関与していることが示唆されている。POLD1の研究では、腫瘍形成を抑制するためにゲノム安定性を維持することの重要性が強調されている。POLD1の欠陥に関連する腫瘍形成の促進が、塩基置換の増加によるものか、それともフォークの崩壊とDNA二本鎖切断（DSB）の生成によるものかは現在のところ不明である。 [7] [8] 最近のレビューでは、POLD1の重要な機能が取り上げられている。[7] [8]

発見

最初の DNA ポリメラーゼであるDNA ポリメラーゼ Iは、1956 年にアーサー・コーンバーグと彼の同僚によって発見され、 [9]でレビューされています。[10] 1976 年に、バーンズらは哺乳類細胞でポリメラーゼ デルタ (δ) と呼ばれる 3 番目の DNA ポリメラーゼ活性を発見しました。[11]これはウサギ赤血球過形成骨髄 から精製され、固有の 3'-5' エキソヌクレアーゼ活性を持つ DNA ポリメラーゼとして説明されました。DNA ポリメラーゼ (大腸菌) の 3'-5' エキソヌクレアーゼ校正機能は、その 4 年前にコーンバーグとブルトラグによって初めて説明され、[12]でレビューされています。[13] ヒト DNA Polδ はヘテロ四量体です。 4つのサブユニットは（POLD1/p125）、（POLD3 / p66）、（POLD2 / p50）、（POLD4 / p12）であり、これらの別名はキロダルトン（kDa）で表された分子量を反映しています。ポリメラーゼ触媒サブユニットは、1991年に活性染色によって125 kDaのポリペプチドとして同定されました。[14]複数のグループが独立してヒトおよびマウスのPOLD1 cDNAをクローニングしました。[6] [15] [16]子牛胸腺、ヒト胎盤、HeLa細胞など様々なソースから精製された後、[17] [18] [19] [20] [21]その活性はDNA修復に関与していることが明らかになりました。[22] [23]

遺伝子

ポリメラーゼ（DNA）デルタ1、触媒サブユニット、およびPOLD1は、ヒトゲノム機構（HUGO）遺伝子命名委員会（HGNC）が承認した名前と遺伝子記号です。[24] POLD1はCDC2、MDPL、POLD、およびCRCS10としても知られ、長さは約34 kbで、その細胞遺伝学的位置は19番染色体です[25] q13.33。[26] GRCh38.p2アセンブリにおける正確な位置は、19番染色体の塩基対50,384,290から塩基対50,418,018です。[27]マウスの相同遺伝子は、マウス7番染色体にマッピングされます。[28]ヒトでは、主要なPOLD1転写産物（NM_002691.3）には27のエクソンが含まれ、p125またはAサブユニットの1107アミノ酸に翻訳されます。 592番目のアミノ酸の後に26アミノ酸のインフレーム挿入を有する、より長いアイソフォームが報告されている（NP_001295561.1）。6番染色体長腕上には擬遺伝子（LOC100422453）が報告されている。 [27]表1は、ヒト、マウス、出芽酵母（ S. cerevisiae）、および分裂酵母（S. pombe ）におけるPolδの様々なサブユニットの遺伝子名と染色体上の位置を示している。

POLD1遺伝子プロモーターは細胞 周期機構により制御され、POLD1のmRNA発現はDNA複製中のG1/S期後期にピークに達する。[29] POLD1プロモーターはG/CリッチでTATAボックスはない。このGCボックスを含むプロモーターの転写はSp1およびSp3などのSp1関連転写因子により制御され、それらの結合は11-bp反復結合配列を介して媒介される。[30] [31] POLD1プロモーターには、主要な転写開始部位の近くに位置するE2F様配列が含まれる。[31]開始部位の下流に位置する別の制御要素である細胞周期要素/細胞周期遺伝子相同性領域（CDE/CHR）は、E2F1およびp21タンパク質によるG2 /M期のPOLD1転写に重要である。[32] [33] P53は、p21に依存した間接的なp53-p21-DREAM-CDE/CHR経路の活性化によってPOLD1の転写を制御する。 [34]ある研究では、p53腫瘍抑制タンパク質がSp1と競合してPOLD1プロモーターに結合することが報告されている。[30]マイクロRNA（miR）であるmiR-155は、POLD1プロモーター（RTMAAYA;応答要素）に推定結合部位を持つ転写因子FOXO3aを抑制することによって間接的にPOLD1をダウンレギュレーションする。 [ 35 ]

タンパク質

図1： DNA複製フォークにおけるPolδ機能の基本的な概略図。Polδ複合体（p125、p66、p50、およびp12）は複製フォークと会合している。一本鎖DNAは複製タンパク質A（RPA）（薄いピンク色）で覆われている。プライマーゼに結合したPolαはラギング鎖合成（青線）を開始し、ここではRNAプライマーは最初にPolαによって伸長され、次にPolδによって伸長される。リーディング鎖（黒線）はPolεと、Sld5、Psf1、Psf2、およびPsf3の4つのサブユニットを持つGINS （ごいちにさん）を示している。 [37] GINSはPolεと相互作用してDNA合成を開始する。最近の証拠は、リーディング鎖合成におけるPolδの役割も示唆している。PCNAは両方のポリメラーゼを刺激する（増殖細胞核抗原；赤いリング）。RFC（複製因子C）とRPAの複合体は、PCNAをDNAにクランプローダーとして作用する。ラギング鎖は、岡崎フラグメントと呼ばれる短い断片として合成され、その後、リガーゼ（リガーゼI）によって連結されます。ポリメラーゼによって修復されない複製エラー（新しいリーディング鎖上の薄い灰色の枠）は、複製後ミスマッチ修復（MMR）によってさらに修復されます。

POLD1/p125は、他のDNAポリメラーゼ（Polαおよびε）と同様に、共通のBファミリーフォールドを有する。[38]ヒトPOLD1/p125は、N末端（残基4-19）に 推定核局在シグナルを有する。 [25]残基304-533にはエキソヌクレアーゼドメイン（図2）が含まれ、残基579-974にはポリメラーゼドメインが含まれる。エキソヌクレアーゼドメインは、B-DNAポリメラーゼファミリーに共通するDEDDy型DnaQ様ドメインである。[39]このドメインは、ヌクレオチドの誤取り込みが発生した場合に、ポリメラーゼとエキソヌクレアーゼの活性部位を切り替えるのに役立つ βヘアピン構造を有する。

ポリメラーゼドメインの中で最も保存性の高いモチーフAとC。モチーフA（DXXLYPS、D602）とモチーフC（DTDS、D757）には、活性部位でカルシウムと結合する2つの触媒アスパラギン酸が存在します。モチーフAには、ヌクレオチドの取り込みとリン酸ジエステル結合の形成に重要な11個のアミノ酸が含まれています。

チロシン Y701 は、RB69バクテリオ ファージ相同遺伝子のチロシン Y567 と同様に、リボヌクレオチドの取り込みを防ぐ糖立体ゲートとして機能します。[40] LXCXE モチーフ (711 〜 715) は、細胞周期のG1 期にpRBへの結合を媒介します。 [41] ポリメラーゼドメインには、結合および触媒機能に重要な、高度に保存された KKRY モチーフ (残基 806 〜 809) もあります。[42] POLD1 は、タンパク質コード領域全体に分散した小さな配列モチーフによって表される核小体拘留配列 (NoDS) モチーフを介して、酸性化時に核小体に標的化されます。[43] [44] [45] C末端ドメインには、増殖細胞核抗原（PCNA）の結合と補助サブユニットのリクルートメントにそれぞれ必要な、保存された2つのシステインに富む金属結合モチーフ（CysAとCysB）（1012と1083から）があります。 [46] CysBは、細胞質鉄硫黄タンパク質アセンブリ（CIA）を介して追加された[4Fe-4S]クラスターを調整します。これには、ミトコンドリア鉄硫黄クラスター（ISC）アセンブリ装置の機能が必要です。[47]成熟プロセスは、コアターゲティング複合体CIA1-CIA2B / FAM96B- MMS19によって媒介され、アポタンパク質と相互作用して特定のFe-Sクラスターの挿入を確実にします。[48] [49]

図2：ヒトp125のエキソヌクレアーゼドメインにおける保存モチーフ。モチーフIからIIIはBファミリーのポリメラーゼで保存されている。モチーフIVとVは最近、PolδとPolε間で保存されていることが報告された。[50] このドメインには、ExoIIIに特異的なYX(3)Dパターンを持つ3つの配列モチーフ（ExoI、ExoII、ExoIII）も存在する。触媒に必要な金属イオンのリガンドとして機能する4つの保存された酸性残基DEDDは太字で示されている（ExoIモチーフではD316とE318、ExoIIモチーフではD402、ExoIIIモチーフではD515）。Y511（下線部）は、ZuoとDeutscherの命名法によればDDEDy型エキソヌクレアーゼスーパーファミリーのp125を定義し、触媒に必須である。[51]

結合および会合研究によると、POLD2はPOLD1と密接に関連していること、POLD3とPOLD2は互いに相互作用すること、POLD4はPOLD1およびPOLD2の両方と相互作用することが示されている。[52] [53] Sf9細胞でのサブユニットの共発現によって再構成されたPolδヘテロ四量体は、子ウシ胸腺から精製されたPolδと類似した特性を持ち、完全なホロ酵素はPCNAによって非常に強く刺激された。[54]多くの研究によると、POLD1はポリメラーゼと3'-5'エキソヌクレアーゼ校正活性の両方を持っているが、他のサブユニットはこれらの活性、DNA結合能力、およびPCNAとそのクランプローダー複製因子C（RFC）との機能的に重要な相互作用を増加させる。DNA Polδホロ酵素は、ポリメラーゼ複合体の4つのサブユニットに加えて、PCNAとRFCを含むと考えられることが多い（図1）。

DNA複製および修復における機能に関連する相互作用パートナーが、他の多くの研究やスクリーニングによって特定されています。図3は、複製および修復における確立された相互作用と推定される相互作用のマトリックスを示しており、[55]および[56]からさらにアクセスできます 。ヴァンダービルト大学のウェブサイトでは、重要なPOLD1タンパク質構造と様々なクラスの遺伝子およびタンパク質相互作用に関する追加情報が提供されています。これらの相互作用は、複合体における共起、直接的な物理的相互作用、制御関係、共発現などの基準に基づいています。[57]

ポリメラーゼ
デルタサブユニット
ヒトにおける タンパク質名		 ホモ・サピエンス ハツカネズミ サッカロミセス・セレビシエ シゾサッカロミセス・ポンベ
A（触媒） 125ページ POLD1-Chr 19q13.3 ポルド1-Chr 7B4 POL3-Chr IV cdc6-Chr II
B（アクセサリー） p50 POLD2-Chr 7p13 ポルド2-クロマチン 11A2 POL31-Chr X cdc1-Chr I
C（アクセサリー） p66 POLD3-Chr 11q14 ポルド3-Chr 7F1 POL32-Chr X cdc27-Chr II
D（アクセサリー） 12ページ POLD4-Chr 11q13 ポルド4-Chr 19A - cdm1-Chr II
表 1: ヒト、マウス、出芽酵母、分裂酵母のポリメラーゼデルタのさまざまなサブユニットの遺伝子名と染色体上の位置。

表現と制御

図3 . STRINGから抽出されたPOLD1の確立されたパートナーと推定上のパートナーのマトリックス。（2016年3月31日に抽出[58]）。POLD1は中央に配置され（薄緑色のボックス）、赤い線はその相互作用を示しています。薄青色のボックスはコア複合体の相互作用を表しています。薄ピンクのボックスはDNA修復と複製における他の推定上の相互作用を表しています。灰色の線は、他のタンパク質間の確立された相互作用と推定上の相互作用を表しています。ネットワークはCytoscapeを使用してマッピングされました。[59]相互作用は、STRINGによってキュレーションされたBIND、DIP、GRID、HPRD、IntAct、MINT、およびPIDから抽出された信頼性の高い実験データを表しています。[60]実験スコアは、アフィニティー結合とクロマトグラフィーのアッセイから得られます。

POLD1/P125タンパク質は、ヒトの様々な組織に広く発現しており、特に心臓と肺の組織に多く存在します。[61] POLD1/p125の細胞内局在は、主に核と核質に見られます。[62]

POLD1/p125の減少は、老化したヒト皮膚線維芽細胞および高齢者集団のリンパ球で観察されている。[63] [64] POLD1/p125の発現はDNA損傷に応じてエピジェネティックに制御される。 [65]他の研究でも、POLD1/p125の発現はmiR-155、[35] p53 [30]および長い非コードRNAであるPVT1によって制御されることが示されている。[66] DNA損傷または複製ストレス（紫外線、メチルメタンスルホン酸、ヒドロキシ尿素またはアフィジコリン）があると、POLD4/p12サブユニットは急速に分解される。 p125の触媒活性は、ヘテロ四量体（Polδ4、p12を含む[67] [68] ）であるかヘテロ三量体（Polδ3、p12を含まない）であるかによって異なる。[69]ヘテロ三量体の生成は、DSB修復および相同組換え（HR）に関与するタンパク質であるE3リガーゼ RNF8によるp12の分解に依存している。 [70]さらに、E3リガーゼCRL4 Cdt2は、正常なDNA複製中およびDNA損傷の存在下でPOLD4/p12を分解することができる。[71] POLD4/p12は、カルシウム誘導性アポトーシスに関与するプロテアーゼμ-カルパインによっても分解される。[72] [73]

POLD1/p125は、アシドーシスに反応して核小体への輸送を制御するNoDSドメインを有する。[45] 核小体輸送には、p50サブユニットとWRNタンパク質との直接的な相互作用が必要である。[74] DNA損傷応答の間、WRNは核小体から移動し、それによってPolδを放出する。[75] [76] POLD1/p125はPDIP46/SKAR [77]およびLMO2とも相互作用することが示されている。[78] [79]

関数

DNA複製

DNA複製は、複数のDNAポリメラーゼを含む多くの酵素とタンパク質が関与する高度に組織化されたプロセスです。細胞周期のS期における主要な複製活動は、3つのDNAポリメラーゼ、すなわちポリメラーゼアルファ（Polα）、ポリメラーゼデルタ（Polδ）、ポリメラーゼイプシロン（Polε）に依存しています。PolαによるDNA合成の開始後、PolδまたはPolεはそれぞれラギング鎖とリーディング鎖の合成を実行します。[80]これらのポリメラーゼは、ワトソン-クリック塩基対形成と3'-エキソヌクレアーゼ（または校正）活性によって保証される非常に高い忠実性を維持します。 [81] 最近の研究では、Polδがリーディング鎖を合成する可能性があると主張されています。[81] [82] [83] [84] [85] これらのポリメラーゼが、複製に関与する他の因子との関係でどのように機能するかは、欠陥がある場合に生成される変異ランドスケープを説明する可能性があるため、非常に興味深いものです。複製の忠実度の維持は、ポリメラーゼδとεによる固有のエラー、[86]校正とMMRの平衡、および2つの鎖間のリボヌクレオチド処理の区別の間の微妙なバランスです。[37]酵母モデルでの広範な研究により、PolδおよびPolεホモログのエキソヌクレアーゼドメインの変異がミューテーター表現型を引き起こす可能性があることが示されており、レビューされています。[87]ラギング鎖合成中に合成される一本鎖（ss）DNAは、ss-DNA損傷因子の標的となる可能性があるだけでなく、APOBEC変異の選択的標的でもあります。[88]複製後に急速に再会合するDNA結合タンパク質は、成熟したラギング鎖でPolαによって生成されたエラーをPolδが修復するのを防ぎます。[89]酵母の研究では、Polδがリーディング鎖上のPolεエラーを校正できることが示されています。[90]

DNA修復

POLD1 の活性は、ミスマッチ修復(MMR)、損傷乗り越え合成(TLS)、塩基除去修復(BER)、ヌクレオチド除去修復(NER) 、二本鎖切断(DSB) 修復など、進化的に保存された複数の DNA 修復プロセスに寄与します。 [7] POLD1 は、BER、NER、および MMR における切断後のステップを媒介します。[7] Polδ は MMR 機構と相互作用して、新しく合成された DNA の複製後校正をサポートします。[91] POLD1 および MMR コンポーネントを不活性化する変異を持つ細胞では、変異率が上昇します。[92] [93]前述のように、Polδ ヘテロ三量体 (Polδ3) は POLD1 の主要なオリゴマー形態になり、DNA 損傷があるときに活性化します。Polδ3 は (Polδ4) よりもエラーが発生しにくく、ミスマッチのペアをより適切に識別できるため、校正[75] [94]その代わりに、Polδポリメラーゼが特殊なポリメラーゼゼータ（Polζ）に切り替えることがTLSにとって重要である。なぜなら、Polζ触媒サブユニットp353をp125に置換することで、より優れたバイパス活性が可能になるからである。[7]このプロセスでは、POLD1/p125の高度に保存されたC末端ドメイン（CTD）がPolζのCTDドメインと相互作用し、各CTD内の鉄クラスターがPOLD2への結合を含む相互作用を媒介し、TLS中のポリメラーゼ切り替えを可能にする。[95]最近の研究では、PolδからPolラムダ（λ）への切り替えもTLSをサポートし、 7,8-ジヒドロ-8-オキソグアニン損傷 のような酸化DNA損傷の修復をサポートすることが示唆されている。[96]

POLD1を枯渇させると、ヒト細胞では細胞周期を G1 期と G2/M 期で停止させることができる。[97]これらの期での細胞周期のブロックは、通常、 DNA 損傷の存在と DNA 損傷チェックポイントの活性化を示している。POLD1が枯渇した細胞は、 DNA 損傷チェックポイントキナーゼATRとCHK1の阻害に敏感である。[98] S. pombeでは、 HR メカニズムが Polδ 鎖合成活性を利用して停止した複製フォークを再開できるが、このような非対立遺伝子 HR を介した再開は非常にエラーが発生しやすく、ゲノム不安定性の増加につながる可能性がある。[99] Polδ は WRN タンパク質と構造的および機能的に相互作用し、WRN は Polδ を核小体にリクルートする。[ 74] WRN遺伝子はウェルナー症候群(常染色体劣性疾患)で変異し、老化の促進と遺伝的不安定性の増加につながる。WRN との相互作用[100]これらの相互作用を通じてWRNはDNA複製修復に直接影響を及ぼし、Polδを介した合成を支援します。

DNA損傷の正確な回避は、ポリメラーゼδ依存性DNA合成を利用するテンプレートスイッチングを含む組換え関連メカニズムによって起こり得る。 [101]

臨床的意義

癌

DNA修復タンパク質は、がんを含むヒトの疾患において重要であることが示されている。例えば、マイクロサテライト不安定性（MSI）の存在を特徴とするリンチ症候群（LS）では、MMRに関与するDNA修復タンパク質（MSH2、MLH1、MSH6、およびPMS2）の生殖細胞系列変異が報告されている。[102]最近では、POLD1のエキソヌクレアーゼドメインとPolεの触媒サブユニットであるPOLEの生殖細胞系列変異が報告されている。これらの変異は、オリゴ腺腫性ポリポーシス、早期発症型大腸がん（CRC）、子宮内膜がん（EDMC）、乳がん、および脳腫瘍に関連している。（[103] [104] [105] [106] [ 107 ] [8]でレビュー）。がんに関連して報告されているPOLD1変異のほとんどは、エキソヌクレアーゼドメインに存在している。[8] [103] [104] [108] [109] [110] LSとは対照的に、POLD1変異腫瘍はマイクロサテライト安定性を示す。いくつかのデータは、 POLD1腫瘍がAPCやKRASなどの遺伝子のドライバー変異と関連しているという考えを示唆している。[103]エキソヌクレアーゼドメインにおけるPOLD1ミスセンス変異p. S478Nは、有害かつ病原性があることが確認されている。[ 103]臨床的に有害であると予測される他のPOLD1変異体（例：p. D316H、p. D316G、p. R409W、p. L474P、p. P327L）が同定されており、現在さらなる調査が行われている。[104] [105] [106]

小児患者では、POLD1またはPOLEのダブルヒット変異と二対立遺伝子ミスマッチ修復欠損（bMMRD）により、超高変異腫瘍表現型が生じる。[111] [112] [113]腫瘍における超高変異などの表現型は、開発中の新しい癌治療薬への反応が良好であることを示している可能性があるが、これにはPOLD1の直接的な評価が必要である。[114] [115] [116 ] [117] [118] [119] Bouffetらは、POLEに体細胞変異（1人がP436H、もう1人がS461P）を有するbMMRD多形性膠芽腫の兄弟2人が、抗プログラム細胞死1阻害剤ニボルマブ を用いた臨床試験に永続的な反応を示したことを報告している。 POLD1変異は細胞株[120] [121] [122] [123]およびマウスモデルで研究されている。例えば、マウスにおけるホモ接合型Polδ変異は酵素機能を阻害し、がん発生率の大幅な上昇につながる[124]。

MDPL

POLD1遺伝子の有害な変異は、下顎低形成、難聴、およびリポジストロフィーを伴う早老症（MDPL/MDP）症候群（人間におけるオンラインメンデル遺伝データベース（OMIM）の番号615381）として知られる症候群の患者にも観察されている。[61] [125] [126]これは非常にまれな症候群であり、変異を記述する研究はほとんど報告されていない。観察されている変異は、エキソヌクレアーゼドメインおよびポリメラーゼドメインに影響を及ぼす領域にある。[61] [125]同じヘテロ接合性変異c.1812_1814delCTC p.Ser605del（rs398122386）を有する無関係の新規症例が5件報告されている。S605は、ポリメラーゼ活性部位の高度に保存されたモチーフAにある。この変異はDNA結合活性を阻害しないが、触媒作用に影響を与える。別の患者においても別の変異が報告されている（p.R507C）。[125]この変異は高度に保存されたExoIIIドメインに位置しており、まだ完全には特徴付けられていない。

POLD1 Ser605del および R507C 変異体は、非定型ウェルナー症候群（AWS）の患者のサブセットでも特定されています。分子生物学的検査の後、これらの患者は MDPL/MDP 患者として再分類されました。MDPL/MDP、AWS、ウェルナー症候群はいずれも早老症を呈します。[127] 生殖細胞系列伝達の最初の例は、Ser605del 変異を持つ母子で観察されました。[128]最近、2 つの独立した研究で、Polε の触媒サブユニットであるPOLE1 に同じホモ接合スプライス変異体を持つ患者が特定されました。1 つの患者は、顔面異形、免疫不全、皮斑、および低身長（FILS 症候群としても知られる）の表現型を呈しました。 [129]もう 1 つの患者は、より重篤な症状を呈しました。[130]これらの症例は、ポリメラーゼ遺伝子の機能を標的とする遺伝性変異に関連する発達障害の増加の一端を担うものです。

POLD1の加齢依存的なダウンレギュレーションが観察されている[64]が、この表現型と臨床的意義との関連はまだ明らかにされていない。これらの病態や変異と癌の素因との間に関連があるかどうかを解明するための研究も進行中である。現在提唱されているPOLD1の欠陥が病原性を示すメカニズムは、複製欠陥がゲノム不安定性とチェックポイント活性化につながり、最終的に細胞死または細胞老化につながるという考えに焦点を当てている。あるいは、PolδはG1/S期停止またはS期初期にラミンと核膜と関連しており、ラミンの変異はMDPL/MDPやウェルナー症候群に類似した表現型を示す核膜関連リポジストロフィーを引き起こす[131] 。

がんリスク評価と商業検査

POLD1およびPOLEの校正能力の変異に関連する遺伝性大腸がん（CRC）は、「ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス」（PPAP）と呼ばれることもあります（ただし、少なくとも1つの研究では、非ポリポーシスCRCに関連するPOLD1変異が確認されています）。 [103] [104] [106] [108] [109] POLD1変異は、子宮内膜がんの罹患素因の増加とも関連しています。[103] [106] [107] 最近の研究では、POLD1変異の遺伝子検査のガイドラインが提案されており、1）20〜100個の腺腫の発生、および2）大腸がんおよび子宮内膜がんのアムステルダムII基準を満たす家族歴が含まれています。[105] POLD1/POLEの変異を持つ家族に対する現在の臨床検査ガイドラインには、大腸内視鏡検査（1～2年ごと）、早期開始（20～25歳）の胃十二指腸内視鏡検査（3年ごと）、脳腫瘍の可能性、子宮内膜がんのスクリーニング（女性保因者の場合は40歳から開始）などが含まれる。[105]現在、特定のPOLD1変異からの正確ながんリスクを決定するための研究が進行中である。現在のデータでは、この遺伝子の変異は浸透性が高いことが示唆されている。最近の別の研究では、PolδおよびPolε変異に影響を与える変異がMMR変異と同時に発生する可能性があることが示された。[112]これは、MSI患者でもパネル遺伝子検査にMMRおよびPol遺伝子を含める必要があることを示唆している。

POLD1遺伝子の変異を診断するための市販の検査には、いくつかの選択肢があります。[132]遺伝子検査は通常、POLD1のコーディングエクソン（26）と、隣接する非コーディング領域の少なくとも20塩基を対象とします。既知の変異を持つ家系では、変異の存在を確認するための単一部位検査も可能です。[132]これらの遺伝子検査の利用可能性により、これまで遺伝学的に定義されていない大腸がん、または大腸がんタイプ「X」に分類されていたがんに対する新たな可能性が開かれました。[107] MDPL/MDPの臨床検査のためのリソースも開発されました。[133]

注記

参考文献

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