Gタンパク質シグナル伝達調節因子4 (RGP4) は、ヒトではRGS4 遺伝子によってコードされる タンパク質 です。RGP4はGタンパク質 シグナル伝達を制御します。[ 5 ]
関数 G タンパク質シグナル伝達調節因子 (RGS) ファミリーのメンバーは、ヘテロ三量体 G タンパク質 のG α サブユニットの GTPase 活性化タンパク質 (GAP)として機能する調節分子です。[ 6 ] RGS タンパク質は、 G i α 、G o α、およびG q α サブタイプの G タンパク質サブユニットを不活性化できます。RGS タンパク質は、G タンパク質を不活性なGDP 結合型にします。G タンパク質シグナル伝達調節因子 4 はこのファミリーに属します。すべての RGS タンパク質は、GAP 活性を伝達する RGS ドメインと呼ばれる 120 アミノ酸の保存された配列を共有しています。[ 7 ] G タンパク質シグナル伝達調節因子 4 タンパク質は、 RGS1 と 37% 同一であり、ラット Rgs4 と 97% 同一です。このタンパク質は、ヘテロ三量体 G タンパク質の上流またはレベルでシグナル伝達を負に制御し、細胞質 に局在します。[ 5 ]
臨床的意義 多くの研究ではRGS4遺伝子と統合失調症 との関連が示唆されているが[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 、関連性が検出されなかった研究もある[ 12 ] 。
RGS4は、 RGS9 とRGS17 とともに、μオピオイド受容体 によるシグナル伝達の終結に関与する3つの主要なRGSタンパク質の1つとしても注目されており、[ 13 ] オピオイド薬に対する耐性の発達に重要な可能性がある。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
阻害剤
相互作用 RGS4 は以下と相互作用する ことが示されています。
参考文献 ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000117152 – Ensembl 、2017年5月^ a b c GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000038530 – Ensembl 、2017年5月^ 「ヒトPubMedリファレンス:」 。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター 。^ 「マウスPubMedリファレンス:」 。 米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター 。 ^ a b 「Entrez Gene:Gタンパク質シグナル伝達4のRGS4調節因子」 。 ^ Berman DM, Wilkie TM, Gilman AG (1996). 「GAIPとRGS4は Gタンパク質αサブユニットのG i サブファミリーのGTPase活性化タンパク質である」 . Cell . 86 (3): 445–52 . doi : 10.1016 / S0092-8674(00)80117-8 . PMID 8756726. S2CID 12427406 . ^ Popov S, Yu K, Kozasa T, Wilkie TM (1997年7月). 「RGS4、RGS10、GAIPのGタンパク質シグナル伝達(RGS)ドメイン調節因子は、in vitroにおいてGTPase活性化タンパク質活性を保持する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 ( 14): 7216–20 . Bibcode : 1997PNAS...94.7216P . doi : 10.1073/pnas.94.14.7216 . PMC 23796. PMID 9207071 . ^ Stefanis NC, Trikalinos TA, Avramopoulos D, Smyrnis N, Evdokimidis I, Ntzani EE, Hatzimanolis A, Ioannidis JP, Stefanis CN (2008). 「 集団レベルにおけるRGS4変異体と統合失調症および認知エンドフェノタイプとの関連」 . 行動と脳機能 . 4 : 46. doi : 10.1186/1744-9081-4-46 . PMC 2572614. PMID 18834502 . ^ Prasad KM, Almasy L, Gur RC, Gur RE, Pogue-Geile M, Chowdari KV, Talkowski ME, Nimgaonkar VL (2009年3月). 「家族ベースの統合失調症患者サンプルにおける認知機能の変動に関連するRGS4遺伝子多型」 .統合 失調症速報 . 36 (5): 983–90 . doi : 10.1093/schbul/ sbp002 . PMC 2930339. PMID 19282471 . ^ Dean B, Boer S, Gibbons A, Money T, Scarr E (2009年3月). 「統合失調症における死後病理学と神経化学の最近の進歩」 Current Opinion in Psychiatry . 22 (2): 154–60 . doi : 10.1097/YCO.0b013e328323d52e . PMID 19553869 . S2CID 21346147 . ^ Ding L, Hegde AN (2009年3月). 「統合失調症および双極性障害患者の背外側前頭前皮質におけるRGS4スプライスバリアントの発現」. 生物 学的精神医学 . 65 (6): 541–5 . doi : 10.1016/j.biopsych.2008.10.026 . PMID 19041089. S2CID 21532854 . ^ Stuart Gibbons A, Scarr E, McOmish CE, Hannan AJ, Thomas EA, Dean B (2008年8月). 「統合失調症における前頭皮質におけるGタンパク質シグナル伝達調節因子4の発現は変化しない」. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry . 42 (8): 740–5 . doi : 10.1080/00048670802206338 . PMID 18622782. S2CID 205398396 . ^ Hooks SB, Martemyanov K, Zachariou V (2008年1月). 「薬物依存におけるRGSタンパク質の役割」. 生化学薬理学 . 75 (1): 76– 84. doi : 10.1016/j.bcp.2007.07.045 . PMID 17880927 . ^ Grillet N, Pattyn A, Contet C, Kieffer BL, Goridis C, Brunet JF (2005年5月). 「Rgs4変異マウスの作製と特性評価」 . Molecular and Cellular Biology . 25 (10): 4221–8 . doi : 10.1128/MCB.25.10.4221-4228.2005 . PMC 1087729. PMID 15870291 . ^ ガルソン J、ロドリゲス=ムニョス M、デ・ラ・トーレ=マドリード E、サンチェス=ブラスケス P (2005 年 6 月)。 「Gタンパク質シグナル伝達調節因子(RGS)タンパク質によるエフェクター拮抗作用は、CNSのμ-オピオイド受容体の脱感作を引き起こす」。 精神薬理学 。 180 (1): 1–11 . 土井 : 10.1007/s00213-005-2248-9 。 hdl : 10261/154655 。 PMID 15830230 。 S2CID 21952312 。 ^ Georgoussi Z, Leontiadis L, Mazarakou G, Merkouris M, Hyde K, Hamm H (2006年6月). 「Gタンパク質サブユニットおよびRGS4とμ-およびδ-オピオイド受容体のC末端ドメインとの選択的相互作用がオピオイド受容体シグナル伝達を制御する」. Cellular Signalling . 18 (6): 771–82 . doi : 10.1016/j.cellsig.2005.07.003 . PMID 16120478 . ^ Leontiadis LJ, Papakonstantinou MP, Georgoussi Z (2009年7月). 「Gタンパク質シグナル伝達調節因子4は特定のGタンパク質に選択性を付与し、μ-およびδ-オピオイド受容体シグナル伝達を調節する」. Cellular Signalling . 21 (7): 1218–28 . doi : 10.1016/j.cellsig.2009.03.013 . PMID 19324084 . ^ Wang Q, Liu-Chen LY, Traynor JR (2009年7月). 「SH-SY5Y細胞における内因性RGS4タンパク質によるミクロおよびデルタオピオイド受容体作動薬の異なる調節」 . The Journal of Biological Chemistry . 284 (27): 18357–67 . doi : 10.1074/jbc.M109.015453 . PMC 2709384. PMID 19416973 . ^ Jin Y, Zhong H, Omnaas JR, Neubig RR, Mosberg HI (2004). 「RGS4 GAP活性のペプチド阻害剤の構造に基づく設計、合成、および活性」. Gタンパク質シグナル伝達の制御因子、パートA. Methods in Enzymology. Vol. 389. pp. 266– 77. doi : 10.1016/S0076-6879(04)89016-5 . ISBN 9780121827946 . PMID 15313571 .^ Roman DL, Talbot JN, Roof RA, Sunahara RK, Traynor JR, Neubig RR (2007年1月). 「ハイスループットフローサイトメトリータンパク質相互作用アッセイを用いたRGS4の小分子阻害剤の同定」. Molecular Pharmacology . 71 (1): 169– 75. doi : 10.1124/mol.106.028670 . PMID 17012620. S2CID 22699604 . ^ Sullivan BM, Harrison-Lavoie KJ, Marshansky V, Lin HY, Kehrl JH, Ausiello DA, Brown D, Druey KM (2000). 「RGS4とRGS2はコートマーに結合し、COPIのゴルジ膜への結合および細胞内輸送を阻害する」 . Mol. Biol. Cell . 11 (9): 3155–68 . doi : 10.1091/ mbc.11.9.3155 . PMC 14982. PMID 10982407 . ^ Thaminy S, Auerbach D, Arnoldo A, Stagljar I (2003). 「スプリットユビキチン膜酵母ツーハイブリッドシステムを用いた新規ErbB3相互作用因子の同定」 . Genome Res . 13 (7): 1744–53 . doi : 10.1101/gr.1276503 . PMC 403748. PMID 12840049 . ^ Johnson EN, Seasholtz TM, Waheed AA, Kreutz B, Suzuki N, Kozasa T, Jones TL, Brown JH, Druey KM (2003年12月). 「 RGS16はG α 13-Rho軸を介したシグナル伝達を阻害する」 . Nat. Cell Biol . 5 (12): 1095–103 . doi : 10.1038/ncb1065 . PMID 14634662. S2CID 6798899 . ^ Druey KM, Sullivan BM, Brown D, Fischer ER, Watson N, Blumer KJ, Gerfen CR, Scheschonka A, Kehrl JH (1998). 「GTPase欠損型Gialpha2の発現は細胞質RGS4の細胞膜への移行をもたらす」 . J. Biol. Chem . 273 (29): 18405–10 . doi : 10.1074/jbc.273.29.18405 . PMID 9660808 .
さらに読む Berman DM, Wilkie TM, Gilman AG (1996). 「GAIPとRGS4はGタンパク質αサブユニットのGiサブファミリーのGTPase活性化タンパク質である」 . Cell . 86 ( 3): 445–52 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80117-8 . PMID 8756726. S2CID 12427406 . Levitt P, Ebert P, Mirnics K, et al. (2006). 「統合失調症における脆弱性遺伝子候補の立証:Gタンパク質シグナル伝達調節因子4(RGS4)に関する収束的証拠」Biol . Psychiatry . 60 (6): 534–7 . doi : 10.1016/j.biopsych.2006.04.028 . PMID 16860780. S2CID 3806917 . Druey KM, Blumer KJ, Kang VH, Kehrl JH (1996). 「新規哺乳類遺伝子ファミリーによるGタンパク質介在性MAPキナーゼ活性化の阻害」 . Nature . 379 ( 6567): 742–6 . Bibcode : 1996Natur.379..742D . doi : 10.1038/379742a0 . PMID 8602223. S2CID 4362632 . Heximer SP, Watson N, Linder ME, et al. (1998). 「RGS2/G0S8はGqalpha機能の選択的阻害剤である」 . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 94 (26): 14389–93 . doi : 10.1073/pnas.94.26.14389 . PMC 24991. PMID 9405622 . Luo X, Popov S, Bera AK, Wilkie TM, Muallem S (2001年3月). 「RGSタンパク質はアゴニスト誘発性[Ca2+]i振動を生化学的に制御する」 . Mol. Cell . 7 (3): 651–60 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00211-8 . PMID 11463389 . Pashkov V, Huang J, Parameswara VK, Kedzierski W, Kurrasch DM, Tall GG, Esser V, Gerard RD, Uyeda K, Towle HC, Wilkie TM (2011). 「Gタンパク質シグナル伝達調節因子(RGS16)は、糖鎖応答配列結合タンパク質(ChREBP)依存的に肝臓脂肪酸酸化を阻害する」 . J Biol Chem . 286 (17): 15116– 15125. doi : 10.1074/jbc.M110.216234 . PMC 3083217. PMID 21357625 . Popov S, Yu K, Kozasa T, Wilkie TM (1997年7月). 「RGS4、RGS10、GAIPのGタンパク質シグナル伝達(RGS)ドメイン調節因子は、in vitroにおいてGTPase活性化タンパク質活性を保持する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 ( 14): 7216–20 . Bibcode : 1997PNAS...94.7216P . doi : 10.1073/pnas.94.14.7216 . PMC 23796. PMID 9207071 . Popov SG, Krishna UM, Falck JR , Wilkie TM (2000年6月). 「Ca2+/カルモジュリンは、ホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスリン酸依存性のGタンパク質シグナル伝達GTPase活性化タンパク質活性調節因子の阻害を逆転させる」 . J. Biol. Chem . 275 (25): 18962–8 . doi : 10.1074/jbc.M001128200 . PMID 10747990 . Srinivasa SP, Bernstein LS, Blumer KJ, Linder ME (1998). 「サッカロミセス・セレビシエにおけるRGS4の機能には細胞膜局在が必要である」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (10): 5584–9 . Bibcode : 1998PNAS ...95.5584S . doi : 10.1073/pnas.95.10.5584 . PMC 20421. PMID 9576926 . Druey KM, Sullivan BM, Brown D, et al. (1998). 「GTPase欠損型Gialpha2の発現は細胞質RGS4の細胞膜への移行を引き起こす」 . J. Biol. Chem . 273 (29): 18405–10 . doi : 10.1074/jbc.273.29.18405 . PMID 9660808 . Faraone SV, Matise T, Svrakic D, et al. (1998). 「ヨーロッパ系アメリカ人の統合失調症家系のゲノムスキャン:NIMH遺伝学イニシアチブとミレニアムコンソーシアムの成果」Am. J. Med. Genet . 81 (4): 290–5 . doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19980710)81:4<290::AID-AJMG3>3.0.CO;2-Y . PMID 9674973 . Wang J, Ducret A, Tu Y, et al. (1998). 「脳におけるGz選択的RGSタンパク質RGSZ1。構造、膜結合、Galphazリン酸化による制御、およびGz gtpase活性化タンパク質サブファミリーとの関係」 . J. Biol. Chem . 273 (40): 26014–25 . doi : 10.1074/jbc.273.40.26014 . PMID 9748280 . Shaw SH, Kelly M, Smith AB, et al. (1998). 「統合失調症感受性遺伝子のゲノムワイド探索」Am. J. Med. Genet . 81 (5): 364– 76. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19980907)81:5<364::AID-AJMG4>3.0.CO;2-T . PMID 9754621 . Posner BA, Mukhopadhyay S, Tesmer JJ, et al. (1999). 「保存されたアスパラギン/セリン残基によるRGSタンパク質とGαサブユニットとの相互作用における親和性と選択性の調節」.生化学 . 38 (24): 7773–9 . doi : 10.1021/bi9906367 . PMID 10387017 . Tu Y, Popov S, Slaughter C, Ross EM (2000). 「Gタンパク質シグナル伝達調節因子(RGS)ドメインにおける保存されたシステインのパルミトイル化は、RGS4およびRGS10のGTPase活性化活性を調節する」 . J. Biol. Chem . 274 (53): 38260–7 . doi : 10.1074/jbc.274.53.38260 . PMID 10608901 . Moy FJ, Chanda PK, Cockett MI, et al. (2000). 「RGS4の1H, 15N, 13C, 13COの帰属と二次構造決定」. J. Biomol. NMR . 15 (4): 339–40 . doi : 10.1023/A:1008343609739 . PMID 10685342. S2CID 37351864 . Popov SG, Krishna UM, Falck JR, Wilkie TM (2000). 「Ca2+/カルモジュリンは、ホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスリン酸依存性のGタンパク質シグナル伝達GTPase活性化タンパク質活性調節因子の阻害を逆転させる」 . J. Biol. Chem . 275 (25): 18962–8 . doi : 10.1074/jbc.M001128200 . PMID 10747990 . Ekelund J, Lichtermann D, Hovatta I, et al. (2000). 「フィンランド人における統合失調症のゲノムワイドスキャン:染色体7q22上の遺伝子座の証拠」 . Hum. Mol. Genet . 9 (7): 1049–57. doi : 10.1093 /hmg/9.7.1049 . PMID 10767329 . Brzustowicz LM, Hodgkinson KA, Chow EW, et al. (2000). 「家族性統合失調症の主要感受性遺伝子座は染色体1q21-q22にある」 . Science . 288 ( 5466): 678–82 . Bibcode : 2000Sci...288..678B . doi : 10.1126/science.288.5466.678 . PMC 3787922. PMID 10784452 . Chatterjee TK, Fisher RA (2000). 「RGSタンパク質の細胞質、核、ゴルジ体への局在。N末端およびRGSドメイン配列が細胞内標的モチーフであることを示す証拠」 . J. Biol. Chem . 275 (31): 24013–21 . doi : 10.1074/jbc.M002082200 . PMID 10791963 . Chatterjee TK, Fisher RA (2000). 「ヒトRGS12遺伝子産物の新規選択的スプライシングと核局在」 . J. Biol. Chem . 275 (38): 29660–71 . doi : 10.1074/jbc.M000330200 . PMID 10869340 . Ross EM, Wilkie TM (2000). 「ヘテロ三量体Gタンパク質のGTPase活性化タンパク質:Gタンパク質シグナル伝達制御因子(RGS)およびRGS様タンパク質」. Annual Review of Biochemistry . 69 : 795–827 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.795 . PMID 10966476. S2CID 11637673 . Sierra DA, Gilbert DJ, Householder D, Grishin NV, Yu K, Ukidwe P, Barker SA, He W, Wensel TG, Otero G, Brown G, Copeland NG, Jenkins NA, Wilkie TM (2002). 「マウスおよびヒトにおけるGタンパク質シグナル伝達多重遺伝子ファミリーの制御因子の進化」. Genomics . 79 ( 2): 177–85 . doi : 10.1006/geno.2002.6693 . PMID 11829488. S2CID 16065132 . Sullivan BM, Harrison-Lavoie KJ, Marshansky V, et al. (2000). 「RGS4とRGS2はコートマーに結合し、COPIのゴルジ膜への結合および細胞内輸送を阻害する」 . Mol . Biol. Cell . 11 (9): 3155–68 . doi : 10.1091/mbc.11.9.3155 . PMC 14982. PMID 10982407 . Dowal L, Elliott J, Popov S, et al. (2001). 「Gタンパク質シグナル伝達調節因子およびGタンパク質サブユニットとホスホリパーゼCβ1間の接触エネルギーの測定」.生化学 . 40 (2): 414–21 . doi : 10.1021/bi001923+ . PMID 11148035 . Richardson RM, Marjoram RJ, Barr AJ, Snyderman R (2001). 「RGS4は血小板活性化因子受容体のリン酸化と細胞応答を阻害する」.生化学 . 40 (12): 3583–8 . doi : 10.1021/bi0019242 . PMID 11297424 .