| スリット | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | スリ | ||||||
| エントレズ | 36746 | ||||||
| RefSeq (mRNA) | NM_057381.3 | ||||||
| RefSeq（タンパク質） | NP_476729.1 | ||||||
| ユニプロット | P24014 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 染色体 | 2R: 11.75 - 11.82 メガバイト | ||||||
| |||||||
| スリットホモログ1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | スリット1 | ||||||
| 代替記号 | SLIL1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6585 | ||||||
| HGNC | 11085 | ||||||
| オミム | 603742 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_003061 | ||||||
| ユニプロット | O75093 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第10章 q23.3-q24 | ||||||
| |||||||
| スリットホモログ2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | スリット2 | ||||||
| 代替記号 | SLIL3 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 9353 | ||||||
| HGNC | 11086 | ||||||
| オミム | 603746 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004787 | ||||||
| ユニプロット | O94813 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第4章 15.2ページ | ||||||
| |||||||
| スリットホモログ3 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | スリット3 | ||||||
| 代替記号 | SLIL2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6586 | ||||||
| HGNC | 11087 | ||||||
| オミム | 603745 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_003062 | ||||||
| ユニプロット | O75094 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第5章第 35節 | ||||||
| |||||||
Slitは、分泌型細胞外マトリックスタンパク質ファミリーであり、ほとんどの左右相称動物（左右対称の動物）の神経発達において重要なシグナル伝達の役割を果たしています。昆虫や線虫などの下等動物種は単一のSlit遺伝子を有しますが、ヒト、マウス、その他の脊椎動物は3つのSlitホモログ、すなわちSlit1、Slit2、Slit3を有しています。ヒトのSlitは、癌や炎症などの特定の病態に関与していることが示されています。[1]
中枢神経系の腹側正中線は、軸索が交差して側方に投射するか、脳の同じ側に留まるかを決定する重要な場所です。[2] Slitタンパク質の主な機能は正中線忌避剤として作用し、マウス、ニワトリ、ヒト、昆虫、線虫、プラナリアなど、ほとんどの左右相称動物種の中枢神経系の正中線を縦軸索が交差するのを防ぎます。[3]また、交連軸索の再交差も防ぎます。その標準的な受容体はRoboですが、他の受容体もある可能性があります。Slitタンパク質は、底板内の細胞（脊椎動物）または正中線グリア（昆虫）によって産生・分泌され、外向きに拡散します。Slit /Roboシグナル伝達は、先駆的軸索誘導において重要です。[4]
発見
Slit変異は、ニュスライン・フォルハルト/ヴィーシャウスパターン形成スクリーニングにおいて初めて発見されました。このスクリーニングでは、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）の胚における外部正中線構造に影響を及ぼすことが確認されました。この実験では、研究者らがD. melanogasterの胚において、中枢神経系の軸索の神経発達に影響を及ぼす様々な変異をスクリーニングしました。その結果、交連のない遺伝子（ Slit遺伝子）の変異により、通常は正中線を横切る成長円錐が自身の側に残ることが明らかになりました。このスクリーニングの結果は、Slit遺伝子がニューロン正中線に沿った反発シグナル伝達に関与していることを示唆しています。[5]
構造
Slit1、Slit2、Slit3はそれぞれ同じ基本構造を持つ。Slitタンパク質の主な特徴は、4つのロイシンリッチリピート（LRR）ドメインとN末端である。Slitは、複数のLRRドメインを含むわずか2つのタンパク質ファミリーのうちの1つである。これらのLRRに続いて、上皮成長因子（EGF）に類似した6つのリピートと、ラミニンGに類似したβサンドイッチドメインが続く。これらの配列の直後には、無脊椎動物では1つのEGFリピートが、脊椎動物では3つのEGFリピートが続く。いずれの場合も、EGFの後にC末端 シスチンノット（CT）ドメインが続く。[6]
ショウジョウバエSlit、線虫Slit、ラットSlit1、ラットSlit3 、ヒトSlit2では、5番目と6番目のEGFの間にタンパク質分解部位が存在すると考えられているため、SlitがN末端とC末端の断片に切断される可能性がある。[7]
LRRドメイン
スリットLRRドメインは、神経突起の伸長制御を助けると考えられています。これらのドメインは、それぞれジスルフィド結合に富むキャップセグメントを持つ5～7個のLRRで構成されています。各LRRモチーフは、LXXLXLXXN配列（L =ロイシン、N =アスパラギン、X = 任意のアミノ酸）を含み、これはLRRドメインの凹面にある平行βシートの1本の鎖であり、ドメインの背面は不規則なループで構成されています。スリットの4つのドメインはそれぞれ、ジスルフィド結合を介してドメインに結合した短い「リンカー」によって接続されており、これによりスリットのLRR領域は非常にコンパクトに保たれています。[6]
脊椎動物ホモログ
Slit1、Slit2、およびSlit3 は、いずれもショウジョウバエに見られる「Slit」遺伝子のヒト相同遺伝子である。これらの遺伝子はそれぞれ、ロイシンリッチリピートと EFG を持つタンパク質間相互作用領域を含むタンパク質を分泌する。Slit2は主に脊髄で発現し、運動軸索を反発する。Slit1は脳で機能し、Slit3 は甲状腺で機能する。マウスではSlit1とSlit2 はともに出生後の脳隔壁と大脳新皮質に見られる。さらに、 Slit2 は白血球走化性の抑制に関与する。ラットでは、Slit1 は成体および胎児の前脳のニューロンに見出された。これは、哺乳類の Slit タンパク質が、タンパク質間の相互作用を介して内分泌系と神経系の形成と維持のプロセスに寄与している可能性が高いことを示している。[8] Slit3は主に甲状腺、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、そしてマウスの肺と横隔膜の内皮細胞に発現しています。Slit3はRobo1およびRobo4と相互作用します。[9]
関数
ガイダンス分子
ガイダンス分子は、受容細胞に情報を伝達することで合図として働き、細胞とその構成要素に適切な配置方法を指示します。[10] Slitタンパク質は、神経系の発達過程における軸索ガイダンスにおいて、このような働きをします。同様に、これらのタンパク質は、体全体の様々な組織ネットワークの発達を調整するのに役立ちます。細胞移動とも呼ばれるこの役割は、Roboと相互作用する際のSlitの主要な役割です。ニューロン、内皮細胞、癌細胞で最もよく見られる働きです。[10]
軸索誘導
化学忌避剤は、成長中の軸索を不適切な領域から遠ざけることで、正しい領域に向けるのに役立ちます。Slit遺伝子とそのラウンドアバウト受容体は、神経回路の構築またはリモデリング中に間違った種類の軸索が中枢神経系の正中線を横切るのを防ぐことで、化学忌避剤として機能します。Slitがラウンドアバウト受容体ファミリーのメンバーに結合すると、軸索成長円錐の変化によって軸索が忌避されます。結果として生じる軸索の忌避は、まとめて軸索ガイダンスと呼ばれます。Slit1 とSlit2はどちらも嗅覚軸索を折り畳んで忌避することが確認されています。さらなる証拠は、Slitが介在ニューロンも誘導し、特に皮質で作用することを示唆しています。[ 11 ]肯定的な効果もスリットと相関しています。Slit2は、後根神経節 の神経成長因子遺伝子を介して軸索分岐の形成を開始します。
器官形成
いくつかの研究により、Slitとその受容体の相互作用は、臓器の形成に関わるプロセスの調節に重要であることが示されている。前述のように、これらの相互作用は細胞移動に重要な役割を果たしている。そのため、この遺伝子が、心臓、肺、生殖腺、卵巣などの厳密に制御された組織の発達中に発現することがわかっているのは当然のことである。たとえば、ショウジョウバエの心管の初期発達では、Slitと2つのRobo受容体が、背側正中線で移動する心芽細胞と心膜細胞を誘導する。[7]さらに、マウスの研究では、Slit3とRobo1の相互作用が肺組織の発達と成熟に重要である可能性があることが示されている。同様に、 Slit3の発現は、気道上皮と内皮が整列するときにアップレギュレーションされる。[ 10] 組織発達におけるその調節機能のため、これらの遺伝子の発現の欠如または変異は、これらの組織に異常をもたらす可能性がある。マウスや他の脊椎動物を対象としたいくつかの研究では、この欠損により出生直後に死に至ることが示されています。
血管新生
Slit2タンパク質は、既存の血管から新しい血管が形成される過程、すなわち血管新生に関与することが最近発見されました。近年の研究では、この遺伝子がこの過程を阻害するのか促進するのかについて議論が続いています。しかし、状況によってはどちらの側面も否定できないという重要な証拠が得られています。この過程におけるSlitの役割は、結合する受容体、標的細胞の細胞内状況、そしてその他の環境要因によって決まると結論付けられています。[12] Slit2は、マウス（ in vitroおよびin vivoの両方）、ヒト胎盤[12]、そして腫瘍形成において血管新生の促進に関与していることが示唆されています。[13]
臨床的重要性
Slit-Roboシグナル伝達機構は、前脳の発達において軸索誘導や皮質介在ニューロンの運動におけるシグナル伝達に寄与するため、神経疾患や特定の種類の癌の治療に利用できる可能性がある。[11] Slit遺伝子が、発達中の血管の組織化に影響を与える血管誘導シグナルを正確に制御することを可能にする手順が見出されている。[14] Slitは血管新生においても大きな役割を果たしている。この関係についての知識が深まれば、胚血管系の発達、女性の生殖周期、腫瘍の成長と転移、虚血性心血管疾患、または眼疾患に伴う合併症の治療法が開発される可能性がある。[ 15]
癌
Slit1、Slit2、Slit3は細胞遊走を制御する上で極めて重要な役割を担っているため、その発現異常や欠損はさまざまな癌と関連している。特に、Slit-Robo相互作用は生殖癌やホルモン依存性癌、とりわけ女性に関係している。正常に機能している場合、これらの遺伝子は腫瘍抑制因子として働く。そのため、これらの遺伝子の欠失や発現欠損は腫瘍形成と関連しており、特に卵巣上皮、子宮内膜、子宮頸管内の腫瘍に関係している。癌に侵された卵巣の表面上皮サンプルでは、Slit2とSlit3の発現が低下していることが示された。さらに、これらの遺伝子の欠損は癌細胞の移動を可能にし、したがって癌の進行や転移の増加と関連している。[7] この遺伝子の役割と癌の治療と発達におけるその位置づけはますます解明されつつあるが、ますます複雑になっている。
参考文献
- ^ Hohenester E (2008年4月). 「Slit-Roboシグナル伝達の構造的洞察」. Biochem. Soc. Trans . 36 (Pt 2): 251–6 . doi :10.1042/BST0360251. PMID 18363568.
- ^ Erskine L, Williams SE, Brose K, Kidd T, Rachel RA, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Mason CA (2000年7月). 「マウス視交叉における網膜神経節細胞軸索誘導：ロボとスリットの発現と機能」. J. Neurosci . 20 (13): 4975–82 . doi :10.1523/JNEUROSCI.20-13-04975.2000. PMC 6772295. PMID 10864955 .
- ^ Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T (1999年3月). 「Slitタンパク質はRobo受容体に結合し、反発的な軸索誘導において進化的に保存された役割を果たす」. Cell . 96 (6): 795– 806. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80590-5 . PMID 10102268. S2CID 16301178.
- ^ Farmer WT, Altick AL, Nural HF, Dugan JP, Kidd T, Charron F, Mastick GS (2008年11月). 「パイオニア縦走軸索は床板とSlit/Robo信号を用いて移動する」. Development . 135 (22): 3643–53 . doi :10.1242/dev.023325. PMC 2768610. PMID 18842816 .
- ^ Seeger M, Tear G, Ferres-Marco D, Goodman CS (1993年3月). 「ショウジョウバエの成長円錐誘導に影響を与える変異：正中線への誘導と正中線からの誘導に必要な遺伝子」. Neuron . 10 (3): 409–26 . doi :10.1016/0896-6273(93)90330-T. PMID 8461134. S2CID 21594847.
- ^ ab Hohenester E, Hussain S, Howitt JA (2006年6月). 「ガイダンス分子Slitと細胞受容体の相互作用」. Biochem. Soc. Trans . 34 (Pt 3): 418–21 . doi :10.1042/BST0340418. PMID 16709176.
- ^ abc Dickinson RE, Duncan WC (2010年4月). 「SLIT-ROBO経路：生殖系への影響を伴う細胞機能調節因子」.生殖. 139 (4): 697– 704. doi :10.1530/REP-10-0017. PMC 2971463. PMID 20100881 .
- ^ ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 603746
- ^ 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 603745
- ^ abc ナサール P、ポティロン V、ドラブキン H、ロッシュ J (2010)。 「肺がんにおけるガイド分子」。セル Adh Migr。4 (1): 130–45 .土井:10.4161/cam.4.1.10882。PMC 2852570。PMID 20139699。
- ^ ab Andrews WD, Barber M, Parnavelas JG (2007年8月). 「皮質発達におけるSlit-Robo相互作用」. J. Anat . 211 (2): 188–98 . doi :10.1111/j.1469-7580.2007.00750.x. PMC 2375773. PMID 17553100 .
- ^ ab Liao WX, Wing DA, Geng JG, Chen DB (2010年9月). 「胎盤血管新生におけるSLIT/ROBOシグナル伝達の展望」(PDF) . Histol. Histopathol . 25 (9): 1181–90 . PMC 8900672. PMID 20607660 .
- ^ Klagsbrun M, Eichmann A (2005). 「血管発達と腫瘍血管新生における軸索ガイダンス受容体とリガンドの役割」.サイトカイン成長因子 Rev. 16 ( 4–5 ) : 535–48 . doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.002. PMID 15979925.
- ^ Small EM, Sutherland LB, Rajagopalan KN, Wang S, Olson EN (2010年11月). 「MicroRNA-218はSlit-Roboシグナル伝達の調節により血管パターン形成を制御する」. Circ. Res . 107 (11): 1336–44 . doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.227926. PMC 2997642. PMID 20947829 .
- ^ Chen H, Zhang M, Tang S, London NR, Li DY, Zhang K (2010). 「Slit-Roboシグナル伝達による眼血管新生」.網膜変性疾患. 実験医学生物学の進歩. 第664巻. pp. 457– 63. doi :10.1007/978-1-4419-1399-9_52. ISBN 978-1-4419-1398-2. PMID 20238047。
