エレクサカフトル/テザカフトル/イヴァカフトル

エレクサカフトル/テザカフトル/イヴァカフトル
の組み合わせ
エレキサカフトール嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）補正因子
テザカフトルCFTRコレクター
イバカフトール塩化物チャネル開放剤
臨床データ
商号トリカフタ、カフトリオ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa619061
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
ケッグ

エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、トリカフタおよびカフトリオというブランド名で販売されており、嚢胞性線維症の治療に使用される固定用量の配合薬です。[ 8 ] [ 9 ]エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、塩素イオンチャネル開口薬であるイバカフターと、 CFTR調節薬であるエレキサカフターおよびテザカフターの組み合わせで構成されています。[ 8 ]

この併用療法は、米国において、嚢胞性線維症のF508del変異またはCFTR遺伝子の他の変異を有する2歳以上の患者に対する医療用として承認されている。[ 8 ]また、カナダ、欧州連合、オーストラリアでも使用が承認されている。[ 9 ] [ 11 ] [ 2 ]この併用療法は、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[ 12 ]

医療用途

この併用療法は、CFTR遺伝子のF508del変異またはその他の変異を伴う嚢胞性線維症を患う2歳以上の患者の治療に適応されます。 [ 8 ]

副作用

患者の5％以上に影響を及ぼす最も一般的な副作用は、頭痛、上気道感染症、腹痛、下痢、発疹、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、鼻づまり、血中クレアチンホスホキナーゼの上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、鼻漏、鼻炎、インフルエンザ、副鼻腔炎、血中ビリルビンの上昇である。[ 8 ]

相互作用

CYP3A誘導剤との併用は推奨されない。[ 13 ] [ 8 ]中等度または強力なCYP3A阻害剤を使用する場合は用量を調整する必要がある。[ 8 ] [ 13 ]

相互作用の可能性がある他の薬剤としては、ワルファリン、ジゴキシン、スタチン、グリブリド、ナテグリニド、レパグリニドなどがある[ 8 ] [ 13 ]。

薬理学

嚢胞性線維症とCFTR

嚢胞性線維症は、CFTRタンパク質の常染色体劣性遺伝疾患であり、細胞膜を介した塩化物とナトリウムイオンの輸送を減少させ、通常よりも粘液分泌が濃くなります。[ 14 ] [ 15 ] CFTRタンパク質は、肺、肝臓、膵臓、消化管、生殖管の上皮細胞に存在します。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] CFTRは粘液、汗、消化液の生成に役割を果たしています。[ 19 ]粘液が濃くなると、炎症、呼吸器感染症、管の詰まりを引き起こす可能性があります。[ 20 ] [ 21 ]

作用機序

エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、3剤併用療法であり、これらの薬剤が一緒に作用して塩化物イオンとナトリウムイオンの輸送を増加させ、嚢胞性線維症で調節不全になっている体液の移動を修正します。[ 22 ]その有効性は、患者の嚢胞性線維症遺伝子変異の種類によって異なります。[ 23 ]

イバカフトールとCFTRの複合体
イバカフトール

CFTRチャネル増強剤

イバカフトールは、 CFTRタンパク質の選択的小分子増強剤であり、タンパク質の塩素イオンチャネルを開く能力を高めます。[ 24 ] [ 25 ]その有効性は、細胞表面のCFTRタンパク質の量と変異CFTRタンパク質の応答性に大きく依存します。[ 26 ]イバカフトールの主なターゲットは、G551DなどのクラスIII CFTRゲーティング変異やその他のあまり一般的ではない変異を治療することです。[ 25 ]結晶図では、右下に灰色のボールと棒のモデルとして表示されたイバカフトールが、タンパク質-脂質界面の膜貫通ヘリックスによって形成された溝にドッキングしたCFTRに結合しています。[ 27 ]

CFTR補正器

エレキサカフトール
テザカフトル

エレキサカフターとテザカフターはCFTRコレクターとして作用し、CFTRタンパク質に結合してF508delプロセシングを修復し、細胞表面でのCFTRタンパク質の利用可能性を高めます。[ 25 ]これらは、CFTRタンパク質の位置を細胞表面上の適切な位置に調節することで作用します。[ 22 ]エレキサカフターはテザカフターとは異なる部位に結合します。[ 28 ]

細胞表面の正しい位置で増加したCFTRタンパク質とイバカフターによる塩素イオンチャネルの開口作用の組み合わせにより、塩素イオンの輸送が増加し、粘液分泌が薄まります。[ 25 ]

薬物動態学

エレキサカフトル／テザカフトル／イバカフトルは主にCYP3A4 /5によって代謝されます。この薬は、腸管からの吸収を高めるため、高脂肪食と一緒に服用する必要があります。[ 24 ]代謝物または未変化体として、主に便中に、そして少量ですが尿中に排泄されます。エレキサカフトル、テザカフトル、イバカフトルの平均有効半減期は、それぞれ27.4時間、25.1時間、15時間です。[ 8 ]

歴史

2019年に発表された第III相試験では、エレキサカフトール／テザカフトール／イバカフトールを投与された患者において、 4週目にFEV1が改善し、24週目も改善が持続したことが示されました。肺疾患増悪率は63%低下し、汗中塩化物濃度は41.8 mmol/L低下しました。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

社会と文化

アメリカ合衆国

この併用療法は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子に少なくとも1つのF508del変異を有する嚢胞性線維症の12歳以上の患者を対象に、2019年に米国で承認されました。この患者数は嚢胞性線維症患者の90％を占めると推定されています。[ 32 ] 2020年12月、追加の臨床試験が完了した後、FDAの承認は177の他の嚢胞性線維症変異にも拡大されました。[ 33 ] 3回目の臨床試験が完了した後、2021年1月に6〜11歳の小児に対するFDAの承認が追加されました。[ 34 ] 2023年には、承認が2〜5歳の小児に拡大されました。[ 35 ]

米国食品医薬品局（FDA）は、この申請に対し、ファストトラック指定、画期的治療薬指定、希少疾病用医薬品指定に加え、優先審査を付与しました。製造元のVertex Pharmaceuticals社は、この治療法の開発により、希少小児疾患優先審査バウチャーを受領します。[ 32 ]

オーストラリア

2021年3月、オーストラリアの保健当局は、F508del変異のコピーを少なくとも1つ持つ12歳以上の人を対象にこの併用療法を承認した。[ 36 ] 2022年4月末には医薬品給付制度の対象となり、費用は月数万ドルから数十ドルに削減された。[ 37 ]

カナダ

2020年6月、カナダ保健省は12歳以上の人々を対象にこの併用療法を承認しました。[ 11 ] 2021年9月、アルバータ州とサスカチュワン州はオンタリオ州に続き、この薬剤への資金提供を発表しました。両州は、まだ発表されていない基準に基づき、ケースバイケースで適用範囲を決定します。[ 38 ]

欧州連合

2020年6月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、嚢胞性線維症の治療薬としてこの併用療法の承認を勧告した。[ 39 ] [ 40 ]欧州連合では2020年8月に医療用として承認された。[ 9 ]

ノルウェー

2022年4月、Beslutningsforum for nye metoderは、嚢胞性線維症の治療のための併用を承認しました。[ 41 ]

ニュージーランド

2022年2月、Pharmacは12歳以上の人々への資金提供を中程度の優先度で推奨しました。[ 42 ] 2022年12月、Pharmacは、2023年4月1日から6歳以上の患者を対象にTrikaftaへの資金提供についてVertexと暫定合意に達したと発表しました。[ 43 ] [ 44 ]

経済

アメリカ合衆国

米国における年間治療費の定価は32万2000ドル[ 45 ]（以前は31万1000ドル）である。[ 46 ]しかし、臨床経済レビュー研究所による2020年の報告書では、この価格設定によって治療の費用対効果が損なわれており、「適切な医療給付価格は年間6万7900ドルから8万5500ドルの範囲になるだろう」と結論づけている。[ 47 ] [ 48 ]

オーストラリア

2022年にこの併用療法が医薬品給付制度に登録されたことを受けて、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御遺伝子に少なくとも1つのF508del変異を持つ嚢胞性線維症の12歳以上の人の費用は月額30ドル、または割引カード所有者の場合は7.30ドルとなる。[ 49 ]

ドイツ

ドイツにおける2020年の1年間の治療費の当初定価は295,000ユーロでしたが、2024年には207,000ユーロに引き下げられました。Vertexの売上高利益率は36%です。[ 50 ]

アイルランド

2023年3月、アイルランドの保健サービス執行局は、嚢胞性線維症を患う6歳以上の人々にカフトリオを提供するための資金提供を承認した。[ 51 ] [ 52 ]

スペイン

2021年11月、スペイン政府は、F508del変異のコピーを少なくとも1つ持つ12歳以上の人々に対する併用療法の償還を承認した。[ 53 ]

論争

トリカフタの高額な定価に加え、バーテックスは低中所得国によるこの薬剤配合剤へのアクセスを積極的に阻止してきました。その結果、インド、ウクライナ、南アフリカの3カ国では、患者団体が法的措置および規制措置を開始し、各国政府に対し、強制実施権を通じてトリカフタの低価格ジェネリック版の輸入または現地生産を認めるよう求めています。[ 45 ] [ 54 ] 2022年には、トリカフタの年間供給量の製造コストは5,700米ドルと推定されています。[ 45 ] [ 55 ]

研究

ヒト研究/試験
トライアル タイプ 主要評価項目 対象年齢 標的変異 結果 参考文献
試験1 F508del変異と他の特定の変異のヘテロ接合性患者を対象としたプラセボ対照試験 4週目のベースラインからのppFEV1の絶対変化 12歳以上の方
  • F508del 変異と CFTR 遺伝子の約 200 個の他の変異の 1 つとのヘテロ接合性で、次のいずれかの結果が生じます。
    • CFTRタンパク質なし
    • ベースライン活性を欠き、イバカフトールおよびテザカフトール/イバカフトールに反応しないCFTRタンパク質
  • スクリーニング時のppFEV1が40%から90%の間
予測FEV1の割合は4週間で13.8ポイント上昇し、24週間で14.3ポイント上昇した。 [ 56 ] [ 57 ]
トライアル2 二重盲検、実薬対照、第3相試験 4週目のベースラインからのppFEV1の絶対変化 12歳以上の方 F508del変異のホモ接合体 エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、テザカフター/イバカフターを投与された患者と比較して、 予測努力呼気量（ppFEV 1 ）の改善を示した。[ 58 ]
トライアル3 プラセボ対照なしのオープンラベル試験 安全性、薬物動態および有効性 6～11歳のお子様
  • F508del変異のホモ接合体または
  • F508del 変異と CFTR 遺伝子の約 200 個の他の変異の 1 つとのヘテロ接合性で、次のいずれかの結果が生じます。
    • CFTRタンパク質なし
    • ベースライン活性を欠き、イバカフトールおよびテザカフトール/イバカフトールに反応しないCFTRタンパク質
安全性および薬物動態プロファイルは、高齢患者で観察されたものと概ね一致していた。 [ 59 ]

エレキサカフター／テザカフター／イバカフターに反応するCFTR変異は、変異CFTRを発現するフィッシャーラット甲状腺（FRT）細胞を用いたin vitro試験によって特定された。エレキサカフター／テザカフター／イバカフターは、CFTRタンパク質が細胞表面へうまく送達される変異において有効性を示した。[ 8 ]

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