塩化物チャネル開放剤

塩素イオンチャネル開口薬は、人体内の塩素イオンチャネルを調節するために設計された特定のカテゴリーの薬剤を指します。塩素イオンチャネルは、神経興奮の調節、上皮透過性塩分輸送、平滑筋収縮など、様々な生理機能やプロセスに関与する陰イオン選択性チャネルです。^{[ 1 ]}塩素イオンチャネルは、その全身への分布、多様性、機能性、そして関連する病態により、^{[ 2 ]}塩素イオンチャネル開口薬などのチャネル調節薬の開発にとって理想的な標的となっています。

塩素イオンチャネル調節薬には、塩素イオンチャネル開口薬と塩素イオンチャネル遮断薬があり、どちらも塩素イオンチャネルを通る塩素イオンの輸送を調節します。^{[ 3 ]}塩素イオンチャネル開口薬は、塩素イオンチャネルの閉鎖を防ぐか、またはその開口を促進することで、細胞内への塩素イオンの移動を促進することによって具体的に作用します。

一般的に、人体中の様々な塩素イオンチャネルの変異は、黄斑変性、ミオトニー、嚢胞性線維症、過膨張など、多くの病態を引き起こす可能性があります。^{[ 3 ]} 塩素イオンチャネル開口薬は、嚢胞性線維症を含む様々な病態の治療薬として提案されています。嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御タンパク質の欠陥が上皮細胞を介した塩素イオン輸送に影響を及ぼす遺伝性疾患です。^{[ 4 ]}

塩素イオンチャネルは、その生物学的重要性にもかかわらず、創薬開発において未だ十分に研究されていない標的です。これは、塩素イオンチャネルを標的とする有効な薬剤の開発に伴う様々な問題が原因です。その結果、塩素イオンチャネル開口薬などの塩素イオンチャネル調節薬の開発は限定的となっています。塩素イオンチャネルの相対的な構造の複雑さ、生物学的プロセスにおける多様な役割、そして高い特異性を持つ薬剤の開発に伴う諸問題は、この分野における更なる研究の必要性を浮き彫りにしています。

塩化物チャネル

イオンチャネル

イオンチャネルは、膜、特に細胞膜や細胞内小器官の膜を介したイオン輸送を促進する孔形成タンパク質です^{[ 5 ]} [14]。既存薬においては、 Gタンパク質共役受容体に次いで2番目に大きな薬物標的と考えられています^{[ 5 ]}。イオンチャネルには多種多様な種類があり、リガンド依存性チャネルや電位依存性チャネルなどのゲート機構と、輸送されるイオンの種類（ナトリウム（Na）、カリウム（K）、塩化物（Cl）イオンなど）によって特徴付けられます^{[ 5 ] 。}

電位依存性イオンチャネル

人体には、日常の維持管理を容易にするために、さまざまな機能を持つ数種類の細胞内輸送チャネルが存在しています。^{[ 6 ]}このような輸送チャネルには、リガンド依存性チャネルや電位依存性チャネルなどがあり、神経機能を刺激する化学刺激物質の取り込みを制御します。^{[ 7 ]}人体で最も豊富な陰イオンである塩化物 (Cl-) ^{[ 6 ] [ 7 ]}は、ナトリウム (Na+) やカリウム (K+) と同様に、細胞全体の電気化学電位を決定します。^{[ 6 ]}塩化物濃度の差によって、細胞が細胞膜を脱分極するか​​過分極するか​​が決まり、その結果^、神経反応が生じます。^{[ 6 ]}塩化物チャネルは電位依存性イオンチャネルの一種で、塩化物イオンの輸送を制御し、神経の興奮や抑制を制御します。^{[ 7}

塩化物イオンチャネルの生理学的意義

塩素チャネルは体中に存在し、多くの生理学的プロセスで重要な役割を果たしている。塩素チャネルの機能には、イオン恒常性維持、細胞容積調節、電気的興奮性の調節などがある。^{[ 8 ]}中枢神経系（CNS）において、塩素チャネルは、神経活動の直接的な調節と、GABAなどの有機アニオンのゲーティングを介してアストロサイトから放出されるグリア伝達物質を介した神経機能の間接的な制御の両方を担っている。^{[ 7 ]}塩素チャネルは、膜電位の調節やアニオンのゲーティングにおける役割に加えて、小胞体（ER）ストレスによって引き起こされる細胞アポトーシスにも関与している。^{[ 7 ]} ERストレスは、アルツハイマー病（AD） などの神経疾患において特に重要な役割を果たしている。

塩化物イオン輸送

塩化物イオンは塩化物チャネルの開口を刺激するため、塩化物イオンの能動的かつ効率的な輸送は神経機能にとって極めて重要です。塩化物は塩化物輸送タンパク質を介して必要な細胞膜を通過して輸送されます。^{[ 7 ]}これらのタンパク質の機能は適切な神経病理に不可欠であり、これらのタンパク質の機能不全はてんかんや自閉症などの疾患や障害の特徴です。^{[ 7 ]}

塩素イオンチャネルの遺伝子ファミリー

様々な塩素イオンチャネルの分類については専門家の間でも意見が分かれていますが、リガンド依存性GABA受容体とグリシン受容体という注目すべき例外を除けば、一般的には4つの塩素イオンチャネルファミリーに分類できます。すなわち、ClCチャネルタンパク質、CFTR（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）チャネル、カルシウム活性化塩素イオンチャネル、および電圧依存性陰イオン選択チャネルです。^{[ 9 ]}グループは、分子特性と活性化刺激の差異によって割り当てられます。細胞膜、細胞小器官、小胞上に発現するCLCチャネルタンパク質は、多くの細胞機能における塩素イオン輸送と勾配を調節するため、塩素イオンチャネル開口薬の開発において特に興味深いものです。^{[ 7 ]}

ClCチャネルタンパク質

ClCチャネルタンパク質は1990年代に発見され、細胞の細胞膜および細胞内膜に存在します。^{[ 10 ]}陰イオンチャネルまたは陰イオン/タンパク質交換輸送体として発現するこれらのタンパク質は、ホモマーまたはヘテロマーの二量体を形成します。^{[ 10 ] [ 6 ]}これらのタンパク質は、個々の経路だけでなく、二量体に組み込まれた際に高度な経路オプションも備えています。チャネルと交換輸送体の具体的な生物学的機能は、生物の種類によって異なります。このタンパク質ファミリーで最初に同定されたメンバーであるClC-1チャネルタンパク質は、互いに独立して機能する2つのゲートまたはチャネルを有することが発見された際に、並外れた科学的関心を引き起こしました。^{[ 11 ]}このいわゆる「二連式」構造は、ClC-1タンパク質の驚くべき構造を利用した新たな理解と非常に複雑な医薬品設計の可能性を秘めています。^{[ 7 ]}

CFTRチャネル

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）はリン酸化依存性上皮性塩素イオンチャネルであり、主に上皮細胞の頂端膜内に位置し、塩素イオンの流れを制御します。^{[ 12 ]}そのため、CFTRチャネルは経上皮塩分輸送、体液の流れ、イオン濃度の決定に不可欠です。 CFTR塩素イオンチャネルは、腸、膵臓、汗腺内の体液および電解質分泌など、人体のさまざまな側面で重要な役割を果たしています。 CFTRの構造は、2つのヌクレオチド結合ドメイン、2つの膜貫通ドメイン、および1つの制御ドメインの5つのドメインで構成されています。^{[ 12 ]}各ドメインは、CFTR塩素イオンチャネルの全体的な機能に異なる貢献をしています。膜貫通ドメインはチャネル孔を形成し、調節ドメインのリン酸化はチャネルの活性を制御し、ヌクレオチド結合ドメインからのATP加水分解はチャネルのゲーティングを調節する。^{[ 12 ]} CFTRチャネルが機能不全になると、上皮細胞を介した塩化物イオンの輸送が妨げられ、これらの細胞で覆われた様々な臓器の機能に影響を与え、遺伝性疾患である嚢胞性線維症につながる。^{[ 12 ]}その結果、CFTRチャネルは塩化物チャネル作動薬開発の重要なターゲットにもなっている。

カルシウム活性化塩素チャネル

カルシウム活性化塩素イオンチャネルファミリー（CaCC）は、幅広い組織に存在し、上皮分泌、感覚伝達、平滑筋収縮などのいくつかの生理学的プロセスに関与しています。^{[ 13 ]} CaCCは細胞質カルシウムイオンによって活性化され、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇に応じて膜貫通陰イオン輸送を調節します。^{[ 14 ]}最も注目すべきCaCCは、体内のいくつかの組織に存在するTMEM16Aによって形成されます。TMEM16Aは、気道上皮による塩素イオン分泌など、存在するさまざまな組織内でさまざまな機能を持ち、嚢胞性線維症を治療する塩素調節薬の開発の重要なターゲットとなっています。^{[ 14 ]}

電圧依存性陰イオン選択チャネル

電位依存性陰イオン選択チャネル（VDAC）はミトコンドリアポリンとしても知られ、様々な陰イオン、陽イオン、およびATPなどの他の代謝物が透過できるチャネルである。^{[ 15 ]}膜電位差が低い場合、VDACチャネルは陽イオンよりも塩化物イオンなどの陰イオンに対して選択性が高いが、膜電位差が高い場合、陰イオンよりも陽イオンを好む。^{[ 15 ]}そのため、これらの大孔チャネルは、塩化物イオンなどの代謝物のミトコンドリア内外の輸送を制御する上で重要な役割を果たしている可能性が高く、塩化物チャネル調節薬の標的となる可能性がある。しかし、塩化物チャネル作動薬などのチャネル調節薬の開発には、他のタイプの塩化物チャネルの方が実現可能な選択肢となる可能性がある。

GABA受容体

哺乳類の中枢神経系で最も多く見られる抑制性神経伝達物質である GABA を受け取る GABA 受容体は、さらに GABA-A、GABA-B、および GABA-C の 3 つのサブクラスに分類されます。^{[ 16 ]} GABA-A 受容体と GABA-C 受容体はどちらもイオンチャネル型のリガンド依存性塩素イオンチャネルであり、GABA-B 受容体は G タンパク質結合型代謝型受容体です。^{[ 17 ]}イオンチャネル型の GABA-A 受容体と GABA-C 受容体は GABA によって活性化され、負の塩素イオンが細胞内に流入できるようにします。これにより、神経興奮性の制御に重要な役割を果たします。その結果、GABA-A 受容体と GABA-C 受容体、特に GABA-A 受容体は、塩素イオンチャネル作動薬の開発における主要なターゲットとなっています。

GABA-A受容体阻害

GABA-A受容体はGABA依存性アニオンチャネルであり、脊椎動物のCNSを介した迅速な抑制性シナプス伝達の機能に関与している^{[ 18 ]} [28]。これらの受容体は、抑制性神経伝達物質であるGABAの結合を介して開口するように誘発される内因性塩素チャネルと結合している。^{[ 11 ]}活性化されると、相性と持続性の2種類のGABA抑制が発生する。^{[ 16 ]}相性GABA-A受容体を介した抑制は、シナプス後GABA-A受容体が高濃度のGABAに短時間さらされることによって生じる。一方、持続性GABA-A受容体を介した抑制は、低濃度の周囲GABAによってシナプス外受容体が活性化されることによって生じる。^{[ 16 ]}中枢神経系におけるGABA-A抑制の75%から90%は持続性である。^{[ 16 ]}

GABA-A受容体の構造と疾患

GABA-A受容体は、複数の神経伝達物質依存性チャネルを含む、シスループ五量体リガンド依存性イオンチャネルファミリーの一部である。^{[ 11 ]} GABAA受容体は5つのサブユニットから構成される。このようなサブユニットおよびスプライスバリアントは、α1-α6、β1-β3、γ1-γ3、δ、ε、π、θとして区別することができる。^{[ 16 ]} GABA-A受容体サブユニットの変異は、多くの神経疾患および中枢神経系疾患の潜在的な原因であると考えられている。例えば、てんかん関連の睡眠障害は、β3 GABA-A受容体サブユニットの不適切な活性化が部分的に原因であると考えられている。^{[ 16 ]}不安症や統合失調症を含むその他のさまざまな病的な気分障害は、GABA-Aの主要な治療標的である。^{[ 16 ]} GABA-A治療薬は、潜在的に塩化物イオンチャネル開口薬によって治療または標的とされる可能性のある関連治療法である。

塩化物イオン依存性チャネルの薬剤標的としての認識

塩化物チャネルは長年薬物ターゲットとしてほとんど見過ごされてきましたが、塩化物イオンに比べてリガンドの選択性が高い（標的にしやすい）ことから、リガンド依存性チャネルに重点が置かれていました。^{[ 7 ] [ 11 ]} GABA-A受容体の発見以外では、薬物治療の世界で塩化物チャネルは十分に研究されていませんでした。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]} GABA-A受容体の発見により、科学界は塩化物チャネルが中枢神経系（CNS）細胞の機能に直接関係している可能性があることを理解できました。^{[ 7 ]}しかし、塩化物チャネルの正確な働きが完全に理解されていないため、高い特異性でこれらのチャネルを調整できる薬物の開発が妨げられています。

チャネル変調器の概要

チャネル変調器

チャネル調節薬（イオンチャネルモジュレーターとも呼ばれる）は、イオンチャネルの働きを制御する薬剤の一種です。チャネルモジュレーターは、イオンチャネルの遮断薬としても開口薬としても作用し、イオンチャネルを直接的または間接的に調節することができます。イオンチャネル調節は医薬品開発において非常に重要であり、イオンチャネルモジュレーターは糖尿病や高血圧症など、様々な疾患の治療に用いることができます。^{[ 19 ]}

イオンチャネルを標的とする

イオンチャネルは、広範な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことから、重要な創薬標的である。^{[ 20 ]}しかし、イオンチャネル調節薬の開発は、標的特異性、イオンチャネルタンパク質の構造的複雑さ、薬物結合部位の特定、薬物スクリーニング法といった要因により、歴史的に困難を極めてきた。特異性に関しては、イオンチャネルは多様な機能を有するため、選択性の欠如はチャネル調節薬による望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。^{[ 21 ]}

作用機序

塩素イオンチャネルの活性化には様々な因子が関与しています。塩素イオンチャネルの活性化に寄与する因子としては、細胞の膨潤、塩素イオンの不均衡、細胞内Ca2+シグナル伝達、膜電位の変化、細胞内pHの変化などが挙げられます。^{[ 22 ]}

過敏性腸症候群（IBS）による便秘と嚢胞性線維症の両方の治療に用いられる一般的な塩素イオンチャネル活性化剤の一例としては、ルビプロストンが挙げられます。^{[ 23 ]}この薬剤は経口投与後、胃と小腸（特に空腸）で最終的に代謝されるまで吸収されにくいです。代謝された後、ルビプロストンは膜刺激を利用してCLC-2（2型塩素イオンチャネル）チャネルを選択的に刺激し、体液を放出する経路を誘導して症状を緩和します。もう一つの例としては、グルタミン酸依存性塩素イオンチャネル受容体に結合し、受容体を開通させて塩素イオンが細胞内に流入できるようにする薬剤イベルメクチンが挙げられます。 ^{[ 24 ] [ 25 ]}イベルメクチンはグルタミン酸依存性塩素イオンチャネル受容体の膜貫通ドメインに結合し、開口孔構造を形成します。^{[ 24 ]}

イベルメクチン（濃い青で表示）はグルタミン酸依存性塩素イオンチャネル受容体（青緑色で表示）に結合した。^{[ 26 ]} PDB : 3RHWより。

医療用途/治療

塩化物チャネルなどの陰イオン依存性チャネルに対する薬剤標的の開発は、塩化物チャネル調節薬のスクリーニング方法に関する技術的課題のために、陽イオン依存性チャネルの開発に比べて遅れている。^{[ 19 ]}陽イオン依存性チャネルと陰イオン依存性チャネルの標的開発に使用される技術はほぼ同様であるため、そのために使用される戦略の多くは互換的に適用できる。したがって、塩化物依存性チャネル薬の開発における最大のハードルはスクリーニング方法である。陽イオンを調節することができる既知の毒素は豊富にあり、陽イオン依存性チャネルの分子的特徴付けが可能になる。^{[ 19 ]}陰イオンチャネルがすべての哺乳類細胞に存在することは広く認められているが、その特徴付けはより困難であった。^{[ 27 ]}

アプリケーション

嚢胞性線維症を引き起こす遺伝子変異の治療

塩素依存性チャネル開口薬の変異は、この受容体の機能不全が過敏性筋疾患やうつ病などの一般的な筋疾患を引き起こすことから、主要な薬理学的標的となっている。^{[ 3 ]}塩素依存性チャネルの変異の影響を受ける筋骨格疾患の一つに嚢胞性線維症がある^{[ 28 ]} [5]。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）塩素チャネルの変異は、嚢胞性線維症を引き起こす最も一般的な変異であるため、治療の論理的標的となっている。^{[ 28 ]}具体的な変異は、508番目のアミノ酸残基フェニルアラニンの欠失（DeltaF508）である。科学者によって特定された天然クマリン化合物のクラスは、欠陥のある塩素チャネルのゲーティングを修正することができる。^{[ 28 ]}この化合物は漢方薬の生薬であり、cAMP（環状アデノシン一リン酸）作動薬と混合され、問題の変異に曝露された。^{[ 28 ]} DeltaF508-CFTRはクマリンとcAMP作動薬の混合物によって活性化された。アッセイからクマリンを洗い流すと、DeltaF508-CFTRの活性化は停止した。^{[ 28 ]}この革新的な結果は、天然のリード化合物が塩素イオンチャネル開口薬として使用できる可能性を示唆している。

中枢神経系/神経疾患の治療

中枢神経系（CNS）の機能の多くは、塩化物イオン濃度の恒常性維持に大きく依存している。塩化物チャネル（CLC）とイオントランスポーターはともにこの恒常性の調節に有用であるが、塩化物チャネルは分子レベルの変化に素早く反応するため、CNS機能に不可欠である。^{[ 7 ]}特に、CLC-1およびCLC-2チャネルはCNS機能に不可欠な役割を果たしており、これらの機能不全や変異は神経疾患につながる可能性がある。CLC-1は海馬、前頭新皮質、脳幹と視床の核に存在している。神経回路の成熟や興奮性などの生理学的プロセスにおける役割から、塩化物チャネルの操作はてんかんなどの疾患に関連付けられている。^{[ 29 ]}複数の企業が、CLC-1機能の調整/変更を目的として、アセタゾラミド（塩素イオンコンダクタンスを高め、塩素イオンチャネル開口薬として働く薬）やCLC-1阻害剤であるNMD670などの塩素イオンチャネルを標的とした薬を開発している。^{[ 7 ] [ 30 ]} CLC-2は中枢神経系でより一般的に発現しているため、変異すると疾患状態につながる可能性のある幅広い機能に寄与している。特に、CLC-2は塩素イオン電流を媒介し、海馬の血流と神経保護を助ける。CLC-2チャネル二量体は、過分極によって活性化される共通のゲーティングプロセスを介して、個別または一緒に開くことができるプロトポアを有する。^{[ 31 ]}オメプラゾールやルビスチプロンなどの薬は、細胞外pHシフトなどの方法によって活性化される能力を利用して、特定の領域のCLC-2チャネルを活性化しようとしている。CLC-2はてんかんなどの神経疾患にも関連付けられている。

てんかんの治療

最も一般的な神経疾患の1つであるてんかんは、治療の有利なターゲットです。^{[ 16 ]}てんかんは、通常の生理的カルシウム濃度の2～5倍にも及ぶ極めて高いカルシウム濃度と関連していると考えられています。 ^{[ 16 ]}細胞外イオンと細胞内イオンの関係を利用して、適用可能な場合に高カルシウム濃度および高レベルの持続を調節するという提案がなされてきました。このアプローチは、理論的には解決策になる可能性がありますが、この明確な目的のためにカルシウムチャネルをターゲットとした研究が成功していないため、ほとんどが断念されています^{[ 16 ]} [27]。したがって、重要な科学的発見や革新がない限り、カルシウムイオンチャネルオープナーとは対照的に、塩化物イオンチャネルオープナーへのさらなる投資の可能性は低いです。

将来の展望

塩素イオンチャネル開口薬に関する今後の研究では、塩素イオンチャネル開口薬の研究を概念段階からヒト医療への応用まで完全に移行させることが求められるでしょう。塩素イオンチャネル開口薬、そして一般的な調節薬は、嚢胞性線維症などの疾患の有望な治療標的として注目を集めていますが、動物モデルを超えた治療法はごくわずかです。^{[ 32 ]}実際、ルビスティプロン（商品名：アミティーザ）は、ヒトにおいて市販されている塩素イオンチャネル開口薬の唯一の用途の一つです。^{[ 33 ]}

塩素イオンチャネル開口薬だけでなく、塩素イオンチャネルを特異的に標的とするあらゆるチャネル調節薬の開発を妨げている主な問題の一つは、塩素イオンチャネル自体の特定の側面に対する理解が比較的乏しいことである。塩素イオンチャネルの機能と生理学的役割については広範な情報が得られるものの、現在の文献には、容積感受性塩素イオンチャネルの分子同定など、欠落部分がある。^{[ 3 ]} 塩素イオンチャネルタンパク質の比較的入り組んだ複雑な構造と、特定の種類の塩素イオンチャネルに関する知識がやや限られていることが、塩素イオンチャネル調節薬の開発の障害となっている。最も顕著なのは、この理解不足により、高い特異性を持つ塩素イオンチャネル調節薬の開発が困難になっていることである。塩素イオンチャネルを標的とする薬剤開発に対するこの障壁を克服するためには、塩素イオンチャネルの機能と特性に関する更なる研究が必要である。

塩素イオンチャネル開口薬開発の今後の方向性については、嚢胞性線維症以外の分野への応用研究が進む可能性が高い。塩素イオンチャネルタンパク質の変異は、嚢胞性線維症以外にも、様々な生物学的プロセスにおける重要性から、多くの疾患や障害を引き起こすことが観察されている。例えば、変異した塩素イオンチャネルは、骨粗鬆症、腎結石、筋障害であるミオトニーなどを引き起こす可能性がある。^{[ 34 ]}塩素イオンチャネルタンパク質に関連する疾患は多岐にわたるため、嚢胞性線維症以外の疾患、例えばてんかんやCLCが発症する他の神経疾患に対する塩素イオンチャネル開口薬の研究には、将来大きな可能性がある。

参照

• 塩素イオンチャネル遮断薬

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