ZBP1

ZBP1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスZBP1、C20orf183、DAI、DLM-1、DLM1、Z-DNA結合タンパク質1
外部IDオミム: 606750 ; MGI : 1927449 ;ホモロジーン: 10972 ;ジーンカード: ZBP1 ; OMA : ZBP1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

81030

58203

アンサンブル

ENSG00000124256

ENSMUSG00000027514

ユニプロット

Q9H171

Q9QY24

RefSeq (mRNA)

NM_001160417 NM_001160418 NM_001160419 NM_030776 NM_001323966

NM_001139519 NM_021394

RefSeq（タンパク質）

NP_001153889 NP_001153890 NP_001153891 NP_001310895 NP_110403

NP_001132991 NP_067369

場所（UCSC）20章: 57.6 – 57.62 MB2章: 173.05 – 173.06 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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Z-DNA結合タンパク質1（DNA依存性IFN調節因子活性化因子（DAI）およびDLM-1とも呼ばれる）は、哺乳類の細胞内タンパク質であり、自然免疫経路を活性化してウイルス感染を抑制する。ZENB1は、病原体関連分子パターン（PAMP）である左巻き（Z型）二重らせん構造のZ-DNAおよびZ-RNAを感知する。受容体相互作用タンパク質キナーゼ3 （RIPK3）と結合し、炎症性プログラム細胞死の一種であるPANoptosisを開始する。

インフルエンザAウイルス（IAV）およびHSV-1によるヒト細胞の感染中、ウイルスによる宿主転写終結の破壊から生じた宿主細胞由来のZ-RNAがZBP1によって検出され、NF-κBシグナル伝達とPANoptosisが開始される。[ 5 ]

ZBP1は、ニワトリまたはラットのβ-アクチンジップコード結合タンパク質1の略称です。ヒトでは、ZBP1遺伝子によってコードされています。[ 6 ] [ 7 ] ZBP1は、mRNA輸送に関与するタンパク質（RNA結合タンパク質、RBP ）であるヒトインスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質1（IMP-1）およびマウスCRD-BPのホモログです。

歴史

ZBP1は、インターフェロン誘導性のZ-NA結合タンパク質として初めて同定されました[ 8 ]が、その具体的な機能は長年にわたり不明でした。当初は細胞質DNAセンサーであると考えられていました。しかし、Zbp1欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはDNAおよびDNAウイルス感染に正常に反応し、正常レベルのインターフェロンを産生することが明らかになりました[ 9 ] 。

ZBP1の受容体相互作用タンパク質ホモタイプ相互作用モチーフ（RHIM）ドメインの発見により、さらなる知見が得られました。RHIMドメインは他のタンパク質との相互作用を媒介します。実験により、ZBP1はこれらのRHIMドメインを介してRIPK1およびRIPK3と相互作用することが示されました。[ 10 ]この相互作用は、特にRIPKタンパク質が細胞死経路で果たす役割を考慮すると、ZBP1が細胞死に関与していることを示唆しています。

ZBP1の自然免疫センサーとしての役割は、インフルエンザAウイルス感染時にNLRP3インフラマソームの活性化と炎症性細胞死（PANoptosis）を制御するという発見により、より明らかになった。ZBP1欠損マウスでは、カスパーゼ-1などのインフラマソーム構成因子の活性化障害と、IL-1βおよびIL-18のレベル低下が見られ、抗ウイルス防御におけるZBP1の重要な役割が強調された。[ 11 ]

構造

ZBP1には、その機能に寄与するいくつかの重要なドメインがあります。N末端には、Zα1およびZα2として知られるZ核酸（Z-NA）結合ドメインがあります。両方のZαドメインは、Z-RNA/DNAへの結合を可能にする翼状ヘリックス・ターン・ヘリックス構造を有しています。 [ 12 ] ZBP1の中間領域には、RHIM（受容体相互作用タンパク質ホモタイプ相互作用モチーフ）ドメインであるRHIM1とRHIM2の2つが含まれており、これらは他のRHIMドメイン含有タンパク質との相互作用を促進します。[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] ZBP1のC末端領域には、インターフェロン応答の誘発に重要なシグナルドメイン（SD）が含まれています。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

疾患における機能と役割

ZBP1は、インフルエンザAウイルスの自然免疫センサーとして発見され、ZBP1-PANオプトソームを形成してNLRP3インフラマソームを活性化し、細胞死、PANオプトーシスを引き起こします。PANオプトーシスは、自然免疫センサーによって開始され、 PANオプトソームを介してカスパーゼと受容体相互作用タンパク質キナーゼ（RIPK）によって駆動される、顕著な自然免疫、炎症、および溶解性細胞死の経路です。 [ 21 ] PANオプトソームは、細菌、ウイルス、真菌感染症などの病原体、および病原体関連分子パターン、損傷関連分子パターン、サイトカイン、および感染症、炎症性疾患、癌の際の恒常性変化に反応して、生殖系列コード化パターン認識受容体（PRR）（自然免疫センサー）によって組み立てられる多タンパク質複合体です。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] IAVでの発見に続き、ZBP1-PANオプトソームもコロナウイルス感染時のIFN療法に対する病原性炎症に関与していることが判明した。[ 26 ]

対照的に、ZBP1-PANオプトソームはマウス腫瘍モデルにおいて治療効果を示す可能性があり、インターフェロン（IFN）および核輸出阻害薬による治療はZBP1-ADAR1経路を調節し、ZBP1-PANオプトソームの形成を促進して腫瘍を退縮させる。最近の研究では、低分子阻害剤であるキュラキシン（CBL0137）が、癌関連線維芽細胞においてZBP1を介した細胞死を効果的に誘導し、マウスメラノーマモデルにおいて免疫チェックポイント阻害薬（ICB）に対する抵抗性を効果的に逆転させることが明らかにされている。[ 27 ]

ZBP1は、AIM2インフラマソームを含むAIM2 -PANオプトソームの主要構成成分でもあり、フランシセラ・ノビシダや単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）感染に反応して集合する。[ 28 ] ZBP1は、コロナウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、[ 29 ]ワクシニアウイルス（VACV）、[ 30 ]水痘帯状疱疹ウイルス、[ 31 ]ジカウイルス（ZIKV）、[ 32 ]など、他のウイルス感染にも広く関与していることが示唆されている。さらに、ZBP1はカンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・フミガーツス感染時にPANオプトーシスを誘導する。[ 33 ]

Z-DNAとZ-RNAの結合

ZBP1はZ-DNA結合タンパク質であると提案されている。Z-DNAの形成は動的なプロセスであり、主にスーパーコイルの量によって制御される。[ 7 ] ZBP1は抗ウイルス機構として細胞質内のDNAを認識する。ウイルスのライフサイクルには、DNAが細胞質に露出する段階が含まれることが多い。DNAは通常細胞の核に含まれるため、細胞はZBP1のようなタンパク質をウイルス感染の指標として使用する。ZBP1が活性化されると、インターフェロンβなどの抗ウイルスサイトカインの産生を増加させる。[ 34 ] DLM1はその後、N末端の2つのZ-DNA結合ドメイン（ZαとZβ）とDNA結合ドメイン（D3）を使用して細胞質ウイルスDNAに結合します。[ 35 ]

ZBP1のDNAセンシングにおける役割は疑問視されてきた。インフルエンザAウイルス（IAV）感染を感知し、細胞死を誘導することが分かっている。IAVのライフサイクルのどの段階でもDNAは合成されないため、この状況においてDNAセンシングが役割を果たす可能性は低い。[ 36 ] [ 37 ]しかし、最近の研究では、ZBP1はIAV感染中に産生されるZ型RNAを感知し、カスパーゼ非依存性の炎症性細胞死であるネクロプトーシスを引き起こすことが明らかになっている。[ 38 ]

その後の研究では、ZBP1がIAVリボ核タンパク質複合体を感知して細胞死を誘導することが明らかになった。[ 37 ]最近の研究では、転写因子IRF1がZBP1発現の上流調節因子であることが明らかにされている。[ 39 ]

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