速度論的分解能

有機化学において、速度論的分割はラセミ混合物中の2つのエナンチオマーを区別する手段である。速度論的分割では、2つのエナンチオマーがキラル触媒またはキラル試薬との化学反応で異なる反応速度で反応し、反応性の低いエナンチオマーのエナンチオ濃縮サンプルが得られる。[ 1 ]キラル分割 とは対照的に、速度論的分割はジアステレオマー生成物の異なる物理的性質ではなく、ラセミ出発物質の異なる化学的性質に依存する。未反応の出発物質のエナンチオマー過剰率（ee）は、より多くの生成物が形成されるにつれて継続的に上昇し、反応が完全に完了する直前に100％に達する。速度論的分割は、エナンチオマー間またはエナンチオマー複合体間の 反応性の差に依存する。

速度論的分割は、有機合成におけるキラル分子の調製に用いることができる。純粋に合成された試薬と触媒を用いた速度論的分割反応は、酵素を用いた速度論的分割に比べて有機合成への応用ははるかに少ないが、過去30年間に多くの有用な合成技術が開発されてきた。[ 2 ]

歴史

最初に報告された速度論的光学分割はルイ・パスツールによって達成された。水性ラセミ酒石酸アンモニウムをペニシリウム・グラウカム（Penicillium glaucum ）由来のカビと反応させた後、彼は残りの酒石酸を再単離し、それが左旋性であることを発見した。[ 3 ]カビ中に存在するキラルな微生物は( R , R )-酒石酸を選択的に代謝し、過剰量の( S , S )-酒石酸を残した。

合成による速度論的分割は、1899年にMarckwaldとMcKenzieによって、光学活性な(−)-メントールを用いたラセミマンデル酸のエステル化反応において初めて報告された。過剰量のラセミ酸が存在すると、(+)-マンデル酸由来のエステルの生成が、(−)-マンデル酸由来のエステルの生成よりも速いことが観察された。未反応の酸にはわずかに過剰の(−)-マンデル酸が含まれていることが観察され、後にこのエステルを鹸化すると(+)-マンデル酸が得られることが示された。この観察の重要性は、理論上、(−)-メントールを半当量使用すれば、高度にエナンチオ濃縮された(−)-マンデル酸のサンプルを調製できたはずであるという点にあった。この観察は、他のキラル酸の速度論的分割に成功し、有機化学における速度論的分割の利用の始まりとなった。[ 4 ] [ 5 ]

理論

速度論的分割は、（潜在的に）異なる活性化エネルギーを利用することで、一対のエナンチオマーを不可逆的に区別できる手法です。定義上、両方のエナンチオマーは同じギブズ自由エネルギー準位にあり、両方のエナンチオマーとの反応生成物も等しいレベルにありますが、遷移状態エネルギー（Rエナンチオマー）は異なる場合があります。下の図では、RエナンチオマーはSエナンチオマーよりも 低いため、反応が速くなります。ΔG‡{\displaystyle \Delta G^{\ddagger}}ΔG‡{\displaystyle \Delta G^{\ddagger}}

ギブスの自由エネルギー図

理想的な速度論的分割は、一方のエナンチオマーのみが反応する分割、すなわちk R >>k Sである。速度論的分割の選択性（s）は、RエナンチオマーとSエナンチオマーの反応速度定数k Rとk Sに、 k R > k Sのときs=k R /k Sの関係で相関する。この選択性は相対反応速度とも呼ばれる。これは、高エネルギー遷移状態と低エネルギー遷移状態間の自由エネルギー差で表される。[ 6 ]ΔΔG‡{\displaystyle \Delta \Delta G^{\ddagger }}

s＝けRけS＝eΔΔG‡/RT{\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}=e^{\Delta \Delta G^{\ddagger }/RT}}

選択性は、一次反応速度論（基質反応）を仮定した場合、回収された出発物質のeeと転化率（c）で表すこともできる。出発物質ラセミ体のSエナンチオマーが過剰に回収されると仮定した場合、SエナンチオマーとRエナンチオマーの濃度（モル分率）は次のように表すことができる。

[S]＝（1+ee）（1−c）2{\displaystyle [S]={\frac {(1+ee)(1-c)}{2}}}
[R]＝（1−ee）（1−c）2{\displaystyle [R]={\frac {(1-ee)(1-c)}{2}}}

ここで、eeは出発物質のeeである。c=0、つまり反応開始時において、これらはエナンチオマーの初期濃度を表すことに注意されたい。そして、化学量論的なキラル分割剤B*の場合、 S0＝R0＝12{\displaystyle S_{0}=R_{0}={\frac {1}{2}}}

d[S]dt＝−けS[S][B∗]⟹ログ⁡[S]＝−けS[B∗]t+ログ⁡S0{\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S][B^{*}]\implies \log[S]=-k_{S}[B^{*}]t+\log S_{0}}

分割剤が化学量論的かつアキラルで、キラル触媒を用いる場合、[B*]項は現れないことに注意する。いずれにせよ、Rについても同様の式を用いると、sは次のように表せる。

s=kRkS=log⁡[R]−log⁡R0log⁡[S]−log⁡S0=log⁡[(1−c)(1−ee)]+log⁡12−log⁡R0log⁡[(1−c)(1+ee)]+log⁡12−log⁡S0=log⁡[(1−c)(1−ee)]log⁡[(1−c)(1+ee)]{\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}={\frac {\log[R]-\log R_{0}}{\log[S]-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log R_{0}}{\log[(1-c)(1+ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]}{\log[(1-c)(1+ee)]}}}

これを生成物のエナンチオマー過剰率ee"で表したい場合、RとSからそれぞれ生成物R'とS'が生成されるという事実を利用しなければならない。

ee″=[R′]−[S′][R′]+[S′]=ee(1−c)c⟹ee=ee″c1−c{\displaystyle ee''={\frac {[R']-[S']}{[R']+[S']}}={\frac {ee(1-c)}{c}}\implies ee=ee''{\frac {c}{1-c}}}

ここから、

1−ee=1−c−cee″1−c{\displaystyle 1-ee={\frac {1-c-cee''}{1-c}}}
1+ee=1−c+cee″1−c{\displaystyle 1+ee={\frac {1-c+cee''}{1-c}}}

それは私たちに

(1−c)(1−ee)=1−c(1+ee″){\displaystyle (1-c)(1-ee)=1-c(1+ee'')}
(1−c)(1+ee)=1−c(1−ee″){\displaystyle (1-c)(1+ee)=1-c(1-ee'')}

これを上で導出したsの式に代入すると、

s=log⁡[1−c(1+ee″)]log⁡[1−c(1−ee″)]{\displaystyle s={\frac {\log[1-c(1+ee'')]}{\log[1-c(1-ee'')]}}}

変換率（c）と選択係数（s）は、出発物質と生成物のエナンチオマー過剰率（それぞれeeとee''）のみで表すことができます。

c=eeee+ee″⟹s=log⁡[(ee″−ee⋅ee″)/(ee+ee″)]log⁡[(ee″+ee⋅ee″)/(ee+ee″)]{\displaystyle c={\frac {ee}{ee+ee''}}\implies s={\frac {\log[(ee''-ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}{\log[(ee''+ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}}}

さらに、cとeeの式はパラメータ化され、tに関してCとeeの明示的な式を与えることができる。まず、[S]と[R]をtの関数として明示的に解くと、次の式が得られる。

d[S]dt=−kS[S]⟹S=12e−kSt{\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S]\implies S={\frac {1}{2}}e^{-k_{S}t}}

これをeeとcの式に代入すると、

ee=[S]−[R][S]+[R]=e−kSt−e−kRte−kSt+e−kRt{\displaystyle ee={\frac {[S]-[R]}{[S]+[R]}}={\frac {e^{-k_{S}t}-e^{-k_{R}t}}{e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}}}
c=1−([S]−[R])=1−e−kSt+e−kRt2{\displaystyle c=1-{\big (}[S]-[R]{\big )}=1-{\frac {e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}{2}}}

一般性を失うことなく、k S =1とすればk R =sとなり、上記の式は簡略化される。同様に、ee″をtの関数として表す式も導出できる。

ee″=1−ccee=e−t+e−st2−e−t−e−st(e−t−e−ste−t+e−st){\displaystyle ee''={\frac {1-c}{c}}ee={\frac {e^{-t}+e^{-st}}{2-e^{-t}-e^{-st}}}\left({\frac {e^{-t}-e^{-st}}{e^{-t}+e^{-st}}}\right)}

したがって、ee および ee″ 対 c のプロットは、t をパラメーターとして生成でき、s の異なる値によって異なる曲線が生成されます (以下を参照)。

ご覧のとおり、未反応の出発物質では高いエナンチオマー過剰率がはるかに容易に達成できます。ただし、ee と変換率の間にはトレードオフがあり、変換率が高いほど (回収された基質の) ee も高くなり、したがって単離収率も低くなります。たとえば、選択係数が 10 に過ぎない場合、約 70% の変換率で 99% ee が可能になり、収率は約 30% になります。対照的に、生成物の良好な ee と収率を得るためには、非常に高い選択係数が必要です。たとえば、選択係数が 10 の場合、約 80% を超える ee″ は達成できず、より現実的な変換率では大幅に低い ee″ 値が得られます。妥当な収率で高度にエナンチオ濃縮された生成物を得るには、50 を超える選択係数が必要です。

これは、速度論的分割の真の速度論を簡略化したバージョンです。反応が基質の一次反応であるという仮定は限定的であり、基質への依存性が変換率に依存する可能性があり、結果としてはるかに複雑な図式が導き出されます。結果として、k relの式は理想的な速度論的分割にのみ適用されるため、収率とeeのみを測定して報告するのが一般的なアプローチです。初期の基質-触媒複合体の形成を考慮することは容易であり、これは一次反応の速度論を打ち消す可能性があります。しかしながら、ここで得られる一般的な結論は、選択性と変換率がeeに及ぼす影響を理解する上で依然として有用です。

実用性

不斉触媒の出現により、エナンチオマー純粋生成物の調製に速度論的分割を利用することの実用性を検討する必要がある。不斉触媒または補助剤を用いた経路で得られる生成物であっても、ラセミ体はエナンチオマー純粋物質よりも大幅に安価になる場合があり、物質の50%が本質的に「失われる」としても、費用対効果は高くなる。実用的な速度論的分割に必要な条件として、以下のことが提案されている。[ 6 ]

  • 安価なラセミ体と触媒
  • 適切なエナンチオ選択的、キラルプール、または古典的な分割経路は不可能である
  • 触媒負荷量が少ない場合、選択的に分解が進行する
  • 出発物質と生成物の分離が容易

これまでに、上記の基準のほとんど、あるいは全てを満たす速度論的光学分割触媒が数多く開発されており、有機合成における実用性は極めて高い。以下のセクションでは、いくつかの重要な例について解説する。

合成試薬を用いた反応

アシル化反応

フーの平面不斉DMAP(-)触媒を用いた第二級アルコールの速度論的分割

グレゴリー・フーとその同僚は、キラルなDMAP類似体を利用して、第二級アルコールの優れた速度論的分割を達成する方法論を開発した。[ 7 ]エーテルを溶媒として、低触媒負荷量（2モル％）、無水酢酸をアシル化剤として、トリエチルアミンを室温で使用した初期の研究では、14～52の選択性が得られ、回収されたアルコール生成物のeeは99.2％にも達した。[ 8 ]しかし、溶媒スクリーニングにより、tert-アミルアルコールの使用により反応性と選択性の両方が向上することが証明された。[ 9 ]

基準基質である1-フェニルエタノールを用いた場合、0℃で運転した際に、未反応アルコールの99% ee（55%の転化率）に相当しました。このシステムは、多くのアリールアルキルカルビノールの分離に優れており、最大95%の選択性と1%という低い触媒負荷量（触媒の(-)-エナンチオマーを用いた場合）を示しました。その結果、非常に低い転化率で高度にエナンチオ濃縮されたアルコールが得られ、優れた収率も得られました。さらに、高い選択性は高度にエナンチオ濃縮されたアシル化生成物にもつながり、o-トリルメチルカルビノールのアシル化アルコールのサンプルでは、​​s=71で90% eeが得られました。

さらに、Fuはラセミジオールの高選択的アシル化（およびメソジオールの非対称化）を初めて報告しました。触媒使用量を1%と低く抑えた場合でも、エナンチオ選択性の高いジオールは98% ee、収率43%で回収され、ジアセテートは39% ee、収率99%で回収されました。残りの物質はモノアセテートの混合物として回収されました。

面性不斉DMAP触媒は、プロパルギルアルコールの速度論的分割にも有効であることが示された。[ 10 ]しかし、この場合、塩基を存在させない状態で選択性が最も高くなることがわかった。0℃で触媒1 mol%を用いて反応させたところ、選択性は20%に達する可能性があった。この方法の限界としては、遠位アルキニル位にカルボニルやアルケンなどの不飽和官能基が必要であることが挙げられる。DMAP触媒の(+)-エナンチオマーを用いて分割されたアルコールを以下に示す。

Fuはまた、キラルDMAP触媒がアリルアルコールを分解できることを示した。[ 11 ] 有効な選択性は、アルコール基へのジェミナル置換基またはシス置換基の存在に依存したが、最も高い選択性を示したトランスフェニルアルコールは例外であった。DMAP触媒の(+)-エナンチオマー1～2.5モル%を用いて、以下に示すアルコールをトリエチルアミン存在下で分解した。

Fuの(-)-PPY*触媒（左）と新規アシル化剤（右）

FuのDMAP類似触媒はラセミアルコールの速度論的分割において非常に優れた性能を示したが、アミンの速度論的分割には成功しなかった。類似触媒PPY*が開発され、新規アシル化剤と併用することで、アミンの速度論的分割アシル化に成功した。クロロホルム中10 mol%の(-)-PPY*を-50 °Cで反応させたところ、アミンのアシル化において良好から非常に良好な選択性が観察された（下図参照）。[ 12 ]インドリンの速度論的分割にも同様のプロトコルが開発された。[ 13 ]

エポキシ化とジヒドロキシ化

1980年にK. バリー・シャープレスによって開発されたシャープレスエポキシ化法[ 14 ]は、アリルアルコールのラセミ混合物の速度論的分割に利用されてきた。[ 15 ] [ 16 ]この方法は多くのアリルアルコールの分割に非常に効果的であるが、いくつかの欠点がある。反応時間は6日間にも及ぶことがあり、触媒はリサイクルできない。しかしながら、シャープレス不斉エポキシ化速度論的分割は、現在までで最も効果的な合成速度論的分割法の一つである。触媒には様々な酒石酸塩を使用することができる。代表的なスキームとして、酒石酸ジイソプロピルを用いたものを以下に示す。この方法は、多くの第二級アリルアルコールに広く利用されている。[ 17 ]

シャープレス不斉ジヒドロキシル化も速度論的光学分割法として用いられている。[ 18 ] [ 19 ]しかし、同じ光学分割がより経済的な方法で達成できるため、この方法は広くは用いられていない。さらに、Shiエポキシ化は、限られた種類のオレフィンの速度論的光学分割に影響を及ぼすことが示されている。[ 20 ]この方法も広くは用いられていないが、反応機構の観点から興味深い。

エポキシ開口部

末端エポキシドのアジド形成による速度論的分割のためのヤコブセンの(R,R)(サレン)-Cr触媒

シャープレスエポキシ化、シーエポキシ化、ヤコブセンエポキシ化を用いたエナンチオ選択的エポキシ化は成功しているが、これらの方法のいずれも、重要なキラル構成要素である末端エポキシドの効率的な不斉合成を可能にしていない。ほとんどのラセミ末端エポキシドは安価であり、一般に古典的な分割にかけることができないため、末端エポキシドの効果的な速度論的分割は非常に重要な合成方法となるであろう。1996年、ヤコブセンと同僚は、アジドアニオンの攻撃による求核開環を介したエポキシドの速度論的分割の方法論を開発した。(R,R)触媒が示されている。[ 21 ] この触​​媒は、0.5 mol%という低い負荷量で、末端位置でエポキシドをエナンチオ選択的に効果的に開環し、エナンチオが豊富なエポキシド出発物質と1,2-アジドアルコールを与えることができた。収率はほぼ定量的であり、eeは優れた値を示しました（ほぼすべてのケースで95%以上）。1,2-アジドアルコールは、以下に示すように水素化することで1,2-アミノアルコールが得られます。

末端エポキシドの加水分解速度論的分割のためのヤコブセンの(R,R)(サレン)-Cr触媒

1997年、ヤコブセンらは、エポキシド開環反応において水を求核剤として使用できる、以前の研究を改良した手法を発表しました。ほぼ同一の触媒を用いることで、回収された出発物質であるエポキシドと1,2-ジオール生成物の両方において、98%を超える収率（ee）が観察されました。以下の例では、58グラムスケールで加水分解速度論的分割（HKR）を行い、エナンチオ選択的エポキシド26g（44%）を99%超の収率で、ジオール38g（50%）を98%の収率で得ることができました。[ 22 ]

多数の他の基質についても検討した結果、回収されたエポキシドの収率は36～48%で、99%を超えるeeが得られました。ヤコブセン加水分解速度論的分割は、ヤコブセンエポキシ化と併用することで、以下に示すように、特定のオレフィンからエナンチオ選択性の高いエポキシドを得ることができます。最初のエポキシ化でわずかにエナンチオ選択性の高いエポキシドが得られ、その後の速度論的分割で実質的に単一のエナンチオマーが得られます。このアプローチの利点は、高いエナンチオ選択性を達成するために必要な加水分解的切断の量を減らすことができるため、オレフィンを基準として最大約90%の収率を達成できることです。[ 23 ]

最終的に、ヤコブセンエポキシド開環速度論的分割は、無溶媒または低溶媒条件下でエポキシドおよび生成物の高いエナンチオマー純度をもたらし、大規模に適用可能となっている。特に、ヤコブセンのHKR法は、マルチトンスケールで実施可能であり、水を求核剤として利用することで非常に費用対効果の高い工業プロセスとなるため、非常に魅力的である。目覚ましい成果を上げているにもかかわらず、HKRは一般的に、1つの立体中心を持つ単純な末端エポキシドの分割に適用されてきた。ごく最近、DA Devalankarらは、隣接するC–C結合置換基を有するラセミ末端エポキシドの2つの立体中心を持つ共触媒HKRを含む洗練されたプロトコルを報告した。[ 24 ]

酸化

野依の(S,S)触媒を用いた第二級アルコールの移動水素化/速度論的分割

野依良治らは、移動水素化によるベンジル性およびアリル性第二級アルコールの速度論的光学分割法を開発した。このルテニウム錯体は、アセトン中の反応性の高いエナンチオマーの酸化を触媒し、未反応のエナンチオ純粋なアルコール、酸化ケトン、およびイソプロパノールを生成する。下に示す例では、アセトン存在下で1-フェニルエタノールを触媒の(S,S)エナンチオマーに接触させると、収率51%で94% eeの(R)-1-フェニルエタノールが得られ、副産物として49%のアセトフェノンとイソプロパノールが生成される。 [ 25 ]

この方法は、還元によってエナンチオ選択性の高いアルコールを得る野依のケトンの不斉移動水素化[ 26 ]の逆反応である。この方法は、物質の半分を失わずに同じ生成物を得る類似の方法が存在するため、速度論的分割法の魅力は限定的である。したがって、速度論的分割は、ラセミアルコールがケトンの少なくとも半分の価格であるか、入手が著しく容易な場合にのみ行われるであろう。

上村と日田井による第二級アルコールの移動水素化/速度論的分割触媒

さらに、上村と日田井はベンジルアルコールの速度論的分割酸化に用いるルテニウム触媒を開発し、高収率で高度にエナンチオ濃縮されたアルコールを与えている。[ 27 ] この錯体は、野依の触媒と同様に、ケトンとイソプロパノールの間の移動水素化に影響を及ぼし、エナンチオ濃縮されたアルコールを与えるだけでなく、ラセミアルコールの速度論的分割にも影響を与え、アセトンを副産物として、エナンチオ純粋なアルコール（> 99% ee）と酸化ケトンを与える。 この触媒はケトンをエナンチオ選択的に還元するのに非常に効果的であり、ほとんどのベンジルアルコールを> 99% eeで与え、以下に示すように、多数のラセミベンジルアルコールを分割して、単一のエナンチオマーを高収率（最大49%）で与えることができる。この方法は、野依の速度論的光学分割法と同じ欠点、すなわち、ケトンの還元によってもアルコールがエナンチオ選択的に得られるという欠点を有する。さらに、この触媒のエナンチオマーは1つしか報告されていない。

水素化

野依の(R)-BINAP Ru触媒を用いたアリルアルコールの水素化速度論的分割

野依は、オレフィンの不斉水素化によるアリルアルコールの速度論的分割も実証している。[ 28 ] Ru[BINAP]錯体を用いることで、選択的な水素化により、以下に示すように、水素化アルコールに加えて、高い収率の不飽和アルコールを得ることができる。したがって、残ったエナンチオマー濃縮アリルアルコールを再度水素化することで、飽和アルコールの両エナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なサンプルが得られる。野依は、良好から優れた収率と良好から優れた収率（最大99%超）で、多くのアリルアルコールを分割した。

閉環メタセシス

ホベイダとシュロックの環閉環メタセシス速度論的分解触媒

HoveydaとSchrockは、ジエニルアリルアルコールの閉環メタセシス速度論的分割のための触媒を開発した[ 29 ] 。モリブデンアルキリデン触媒は、一方のエナンチオマーを選択的に触媒して閉環メタセシスを進行させ、以下に示すように、エナンチオ純粋なアルコールとエナンチオ純粋な閉環環を与える。この触媒は1,6-ジエンの分割に最も効果的である。しかし、アルケン間の距離が1,7に増加するなど、基質のわずかな構造変化によって、異なる触媒の使用が必要になる場合があり、この方法の有効性が低下する。

酵素反応

アシル化

合成における速度論的分割法と同様に、酵素によるアシル化速度論的分割法は合成分野において最も広く応用されている。特に重要なのは、酵素による速度論的分割法を用いてアミノ酸を効率的かつ安価に調製することである。商業規模では、アシラーゼを用いたデグサ社の方法は、数多くの天然および非天然アミノ酸を分割することができる。ラセミ混合物はストレッカー合成によって調製することができ、ブタ腎臓アシラーゼ（直鎖基質用）またはカビ類アスペルギルス・オリザエ（分岐側鎖基質用）の酵素を用いることで、エナンチオ選択性の高いアミノ酸を高収率（85～90%）で効率的に得ることができる。未反応の出発物質はin situでラセミ化できるため、これは動的な速度論的分割となる。[ 30 ]

さらに、リパーゼは学術的および産業的の両方の分野で、速度論的分解に広く利用されている。[ 31 ] [ 32 ] リパーゼは、第一級アルコール、第二級アルコール、限られた数の第三級アルコール、カルボン酸、ジオール、さらにはキラルなアレンの分解に利用されている。Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ（PSL）は、第一級アルコールの分解に最も広く利用されており、酢酸ビニルをアシル化剤として用いることで、以下に示す第一級アルコールの速度論的分解に利用されている。

第二級アルコールの分解には、シュードモナス・セペシア・リパーゼ（PSL-C）が効果的に利用され、アルコールの（ R ）-エナンチオマーの優れたee値を生成します。 [ 33 ]アシル化剤として酢酸イソプロペニルを使用すると、副産物としてアセトンが生成されますが、これは分子ふるいを使用して反応から効果的に除去されます。

酸化と還元

パン酵母（BY）はα-立体異性体カルボニル化合物の速度論的分解に利用されてきた。[ 34 ] [ 35 ]この酵素は一方のエナンチオマーを選択的に還元し、以下に示すように、高度にエナンチオが濃縮されたアルコールとケトンを生成する。

パン酵母は、第二級ベンジルアルコールの酸化による速度論的分割にも利用されている。[ 36 ]回収されたアルコールの優れたeeが報告されているものの、通常60%を超える変換率が必要であり、収率が低下する。パン酵母は、β-ケトエステルの還元による速度論的分割にも利用されている。[ 37 ]しかし、本稿で後述する野依らによる同じ基質の分割の成功を考えると、この方法はあまり利用されていない。

動的速度論的分解能

動的速度論的分割（DKR）は、出発物質のラセミ体が容易にエピマー化できる場合に起こり、反応中のすべての時点で本質的にラセミ体の出発物質混合物となります。そして、活性化障壁が低いエナンチオマーが、理論的には最大100%の収率で生成します。これは、必然的に最大収率が50%となる標準的な速度論的分割とは対照的です。このため、動的速度論的分割は有機合成において極めて実用的な応用が可能です。観察されるダイナミクスは、カーティン・ハメットの原理に基づいています。どちらのエナンチオマーの反応障壁も必然的にエピマー化障壁よりも高いため、ラセミ体を含む速度論的井戸が形成されます。これは、k R >k Sの場合、次のように書くことと同等です。

ΔGrac<ΔGR‡<ΔGS‡{\displaystyle \Delta G_{rac}<\Delta G_{R}^{\ddagger }<\Delta G_{S}^{\ddagger }}

DKRの理論と実践的な応用を詳述した優れたレビューが数多く出版されており、最近では2008年に出版された。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

野依不斉水素化

ケトンの野依不斉水素化は、動的速度論的分割の優れた例である。エナンチオマーβ-ケトエステルはエピマー化を受ける可能性があり、キラル触媒（典型的にはRu[(R)-BINAP]X 2、ここでXはハロゲン）を選択すると、一方のエナンチオマーがより速く優先的に反応する。代表的な反応の相対自由エネルギーを下に示す。[ 41 ] [ 42 ]見てわかるように、エピマー化中間体の自由エネルギーは水素化の遷移状態よりも低いため、ラセミ化が急速に進み、生成物の単一のエナンチオマーが高収率で得られる。

両エナンチオマーは共通のエノールを介して相互変換します。エナンチオマー間に存在するエネルギー最小値であるエノールが相互変換します。この反応では、上記に示したアンチ体の93% eeのサンプルが得られます。溶媒の選択はジアステレオ選択性に大きな影響を与えると考えられ、ジクロロメタンとメタノールはどちらも特定の基質に対して有効性を示します。野依らは、eeとジアステレオマー比（dr）の両方を向上させた新しい触媒も開発しました。

(S)-シンホス

Genêt と同僚らは、ルテニウム錯体を形成し、高度に選択的な不斉水素化を行う BINAP 類似体であるSYNPHOSを開発した。 [ 43 ]エナンチオ純粋な Ru[SYNPHOS]Br 2は、以下に示すように (R)-SYNPHOS を利用して、ラセミ α-アミノ-β-ケトエステルをエナンチオ純粋なアミノアルコールに選択的に水素化することが示された。[ 44 ] 1,2- synアミノアルコールはベンゾイル保護アミノ化合物から調製され、anti生成物はアミンの 塩酸塩から調製された。

Fuアシル化修飾

フーが第二級アルコールのラセミ化に使用したルテニウム触媒

最近、グレゴリー・フー氏らは、以前の速度論的分割研究を改良し、効果的な動的速度論的分割を実現したことを報告した。[ 45 ]フー氏は、右に示すルテニウムラセミ化触媒と、フー氏が開発した面性不斉DMAP触媒を用いて、二級アルコールの動的速度論的分割において、最大99%および93% eeの収率を達成した（下図参照）。広く用いられているDMAP触媒を動的速度論的分割に応用するためのさらなる研究が進行中である。

酵素による動的速度論的分解

酵素を用いた動的速度論的分割は数多く報告されている。[ 46 ]代表的な例として、PSLを用いたアシル化剤としてトリエチルアミンと酢酸ビニルの存在下で、ラセミ体のアシロインを効果的に分割する。 [ 47 ]下図に示すように、生成物は75%の収率と97% eeで単離された。塩基を存在させない場合、通常の速度論的分割が起こり、99% eeを超えるアシル化生成物が45%の収率で得られ、出発物質の53%が92% eeで得られた。

もう一つの優れた例として、(±)-8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンの速度論的分割が挙げられるが、これは収率は高くない。トルエンおよび酢酸エチル中でカンジダ・アンタルクティカ・リパーゼB（CALB）に3～24時間曝露すると、通常の速度論的分割が起こり、97% eeの出発物質が45%の収率で得られ、97% eeを超えるアシル化アミン生成物も45%の収率で得られる。しかし、反応液を40～48時間撹拌すると、ラセミ体の出発物質と95% eeを超えるアシル化生成物が60%以上回収される。[ 48 ]

ここで、未反応の出発物質は二量体エナミンを介してその場でラセミ化し、その結果、エナンチオ純粋なアシル化アミン生成物が 50% を超える収率で回収されます。

化学酵素的動的速度論的解析

化学試薬/触媒を利用して出発物質のラセミ化を行い、酵素を利用して一方のエナンチオマーと選択的に反応させる化学酵素動的速度論的分割と呼ばれる手順が多数報告されている。[ 49 ] PSL-Cは、ルテニウム触媒（ラセミ化用）とともに利用され、エナンチオ純粋な（> 95% ee）δ-ヒドロキシラクトンを製造した。[ 50 ]

第二級アルコールの化学酵素的動的速度論的分割におけるラセミ化のためのBäckvallのルテニウム触媒

最近では、BäckvallによってCALBとルテニウムラセミ化錯体を利用して、第二級アルコールが最大99%の収率と最大>99%のeeで分解されました。[ 51 ]

2つ目の化学酵素的動的速度論的分割法は、アリル酢酸塩とパラジウムからπ-アリル錯体を形成するものである。ここでは、酢酸塩が失われてラセミ化が起こり、遷移金属中心と陽イオン性錯体を形成する（下図参照）。[ 52 ]パラジウムはこの反応を促進することが示されており、ルテニウムも同様の反応に影響を与えることが示されている（下図参照）。[ 53 ]

並列速度論的分解

並行速度論的分割（PKR）では、ラセミ混合物が反応して、多くの場合完全に異なる反応経路を経て、2つの非エナンチオマー生成物を形成します。PKRでは、形成された生成物はエナンチオマーではないため、変換率とeeの間にトレードオフはありません。[ 54 ] [ 55 ] PKRの戦略の1つは、反応混合物から、（目的のキラル触媒に対して）反応性の低いエナンチオマーを除去することです。これは、理想的にはほぼ同じ反応速度で、それと優先的に反応する2番目の反応条件セットにさらすことです。したがって、両方のエナンチオマーは異なる経路で等しい速度で消費されます。PKR実験は、立体的に異なる、位置が異なる、または構造的に異なる可能性があります。[ 56 ]現在までに報告された最も効率的なPKRの1つは、 1998年に岸義人によって達成されました。ラセミステロイドケトンのCBS還元により立体選択的還元が起こり、以下に示すように99% eeを超える2つのジアステレオマーが生成された。[ 57 ]

PKRは酵素触媒を用いることでも達成されている。真菌Mortierella isabellina NRRL 1757を用いてラセミβ-ケトニトリルを還元すると2つのジアステレオマーが得られ、これらを分離・再酸化することで高度にエナンチオ純粋なβ-ケトニトリルが得られる。[ 58 ] しかし、合成上有用な並行速度論的分割法は未だ発見されていない。許容できるeeと収率を与える方法はいくつか発見されているが、単にやや選択的な反応ではなく、高度に選択的な並行速度論的分割法を与える例は非常に少ない。例えば、Fuによる4-アルキナールの並行速度論的分割法では、以下に示すように、エナンチオが極めて豊富なシクロブタノンが低収率で、エナンチオがわずかに豊富なシクロペンテノンが得られる。[ 59 ]

理論上、パラレル速度論的分割は、それぞれの目的生成物が1つのエナンチオマーからのみ得られるため、生成物のeeを最も高くすることができます。例えば、s=49の2つの相補的な反応では、100%の転化率で50%の収率と96%のeeが得られます。これらの同じ値を得るには、単純な速度論的分割ではs=200が必要です。このように、PKRの可能性は依然として大きな注目を集めています。Kishi CBS還元は、この可能性を実現した数少ない例の一つです。

参照

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  • 動的速度論的光学分割：合成における実用的応用。ヴァレリー・ケラー3年生セミナー 2001年11月1日リンク
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  • 運動学的解決。UTサウスウェスタン大学プレゼンテーション。リンク
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