訓練された免疫

訓練免疫とは、自然免疫系細胞のクロマチンの長期的な機能的変化であり、無関係な2回目の刺激に対する反応を変化させます。[1]例えば、BCGワクチンは、無関係な感染性病原体による小児死亡率の低下をもたらします。[2]「自然免疫記憶」という用語は、訓練免疫[3] [4]の同義語として使用されることがあります。この用語は、 2011年にミハイ・ネテアによって初めて提唱されました。[5] 「訓練免疫」という用語は比較的新しいもので、免疫記憶はこれまで獲得免疫の一部としか考えられていませんでした。この用語は、脊椎動物の自然免疫記憶の変化のみを指します。[6] [7]このタイプの免疫は、主にエピジェネティックな修飾によって媒介されると考えられています。自然免疫応答の変化は、古典的な免疫記憶（生涯にわたって持続する場合もある）とは対照的に、最大数ヶ月持続する可能性があり、特異的な抗体／受容体の産生がないため、通常は非特異的です。[8]訓練免疫は世代を超えて効果を発揮することが示唆されており、例えば、BCGワクチン接種を受けた母親の子供は、接種を受けていない母親の子供よりも死亡率が低かった。[9] BRACE試験では現在、BCGワクチン接種が医療従事者におけるCOVID-19の影響を軽減できるかどうかを評価している。[10] DTPwワクチンなど、他のワクチンも免疫訓練を誘発すると考えられている。[11]

訓練を受ける免疫細胞

訓練免疫は、主に骨髄細胞の機能的リプログラミングによって媒介されると考えられている。[1]マクロファージにおける適応変化として最初に記述されたものの一つは、リポ多糖耐性と関連しており、炎症性遺伝子のサイレンシングをもたらした。[12]同様に、カンジダ・アルビカンスと真菌β-グルカンは単球ヒストンのメチル化の変化を引き起こし、この機能的リプログラミングは最終的に再感染に対する防御を提供する。[13]また、異なる微生物リガンドを用いた訓練において非特異的な防御様式が示されており、例えば、真菌β-グルカンによる治療は黄色ブドウ球菌感染に対する防御を誘導した[14]か、CpGオリゴデオキシヌクレオチド訓練は大腸菌による感染に対する防御を誘導した[15]。

訓練された免疫の証拠は主に単球/マクロファージとNK細胞に見られ、γδT細胞と自然リンパ球ではそれほど多く見られない。[16]

単球、マクロファージ、樹状細胞

単球/マクロファージは、パターン認識受容体（PRR）の連結後にエピジェネティックな修飾を受けることができる。この連結により、これらの細胞は訓練病原体との2回目の遭遇に備える。[16]二次応答は、訓練病原体だけでなく、同じPRRによって抗原が認識される異なる病原体に対しても増強される可能性がある。この効果は、β-グルカン、カンジダ・アルビカンス、またはBCGを含むワクチンによる結核の予防接種によって細胞を刺激した場合に観察されている。[17] [7]単球は非常に短命な細胞であるが、一次刺激から数か月後でも二次応答の増強が確認できる。これは、免疫記憶が前駆細胞のレベルで作成されることを示していますが、これまでのところ、この記憶がどのように達成されるかはわかっていません。[7]エピジェネティックな修飾は自然免疫系の反応には有益であるが、マクロファージの分解経路を阻害し、炎症部位における好ましくない組織リモデリングを促進する可能性がある。[18]さらに、クリプトコッカス・ネオフォルマンスに曝露されたマウスから分離された樹状細胞は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスの再感染後に強力なインターフェロンγ産生を伴う免疫記憶反応を示した。[19]

訓練された免疫は、 Akt/mTor HIF1α依存性経路によって、マクロファージを炎症誘発性の解糖系 M1表現型へと移行させ、マクロファージがクレブス回路と酸化的リン酸化を維持するM2表現型から遠ざけることができる[20] [21]

NK細胞と自然リンパ球

NK細胞が関与する訓練免疫は、少なくとも部分的に特異的なNK細胞のクローンの発生があるため、古典的な免疫記憶に似ています。これらの細胞は、最初の刺激中に接触した抗原に対する受容体を表面に持っています。 [8]たとえば、サイトメガロウイルスに遭遇した後、NK細胞の特定のクローン（表面にLy49H受容体を持つもの）は増殖し、免疫記憶の兆候を示します。 [22]マウスでの記憶NK細胞の再感染は、病原体に対するより特異的な反応を伴うLy49H受容体によるサイトカイン産生の増強をもたらしました。[23]ヒトNK細胞では、これはマウスLy49Hと同様の機能を持つ受容体NKG2Cによって媒介されます。[ 24 ] NK細胞は、さまざまな病原体に対する特異的な記憶を持つことが知られています。NK記憶のような表現型の最初の記述は、マウスサイトメガロウイルスに感染したマウスモデルで行われました。[25]単純ヘルペスウイルス[26]やインフルエンザウイルス[27]などの他のウイルス感染も記憶または記憶様反応を引き起こします。記憶または記憶様表現型は、結核菌[28]などの細菌性病原体や、トキソプラズマ・ゴンディ[29]などの真核生物病原体によって引き起こされる可能性があります。

肝臓では、もう一つの常在細胞群である自然リンパ球系細胞（ILC1）が発見されました。ILC1はマウスサイトメガロウイルス感染後に増殖し、転写、表現型、エピジェネティックな変化を顕著に示します。ILC1の誘導には、炎症性サイトカインと抗原特異性が重要です。 [30]肺特異的ILC2は、アレルゲン曝露後に記憶様表現型を示しました[31]。

エピジェネティックリプログラミング

訓練免疫は、再発性の誘因に対してより強力かつ迅速な反応につながるエピジェネティックなリプログラミングに依存しています。クロマチンアクセシビリティ、DNAメチル化、ヒストン修飾の変化など、複数の潜在的なエピジェネティックメカニズムが存在します。長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）もエピジェネティックなリプログラミングに重要であり、遺伝子発現を調節するゲノムへのH3K4me3マーカーの割り当てにおける役割などが挙げられます。 [32]さらに、STAT4 [33]やRUNXファミリー転写因子[34]などの転写因子は、ヒストン修飾の導入に役割を果たしています。細胞代謝は訓練免疫の重要なメディエーターであり、例えば、β-グルカンで訓練された単球は好気性解糖が増加しました。さらに、β-グルカンでプライミングすると、1週間後に解糖に関与する遺伝子のエピジェネティックな上方制御がもたらされました。[35]その後、解糖系、グルタミン分解系、コレステロール合成系の間のクロストークが、訓練免疫（β-グルカン誘導性単球）に不可欠であることが実証されました。さらに、トリカルボン酸回路へのグルタミンの付加によって引き起こされるフマル酸の蓄積は、β-グルカン治療と同様のエピジェネティックなリプログラミングをもたらしました[36]。

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