ミッドカイン
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

MDK
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMDK、ARAP、MK、NEGF2、ミッドカイン（神経突起成長促進因子2）、ミッドカイン
外部IDオミム：162096; MGI : 96949;ホモロジーン: 1792;ジーンカード：MDK; OMA :MDK - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4192

17242

アンサンブル

ENSG00000110492

ENSMUSG00000027239

ユニプロット

P21741

P12025

RefSeq (mRNA)
RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）11章: 46.38 – 46.38 Mb2番目の文字: 91.76 – 91.76 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ミッドカイン（MKまたはMDK）は、神経突起成長促進因子2（NEGF2）としても知られ、ヒトではMDK遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]

ミッドカインは、低分子量の塩基性ヘパリン結合性成長因子であり、プレイオトロフィン（NEGF1、MKと46%相同）とファミリーを形成します。非グリコシル化タンパク質で、ジスルフィド結合で結合した2つのドメインで構成されています。ミッドカインは、発生過程において重要なレチノイン酸応答性遺伝子産物であり、妊娠中期に強く誘導されることから、ミッドカインと名付けられています。正常成人では主に特定の組織に限定され、腫瘍形成、炎症、組織修復において強く誘導されます。

MKは多面的作用を有し、細胞増殖、細胞遊走、血管新生、線溶などの活性を発揮する。受容体型チロシンホスファターゼζ（PTPζ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（LRP1）、未分化白血病キナーゼ（ALK） 、シンデカンを含む分子複合体がその受容体と考えられている。[6]

がんにおける役割

MKは、がん細胞の血管新生と増殖の活性を高めるようです。[7] MKの発現（mRNAおよびタンパク質発現）は、神経芽腫、神経膠芽腫、ウィルムス腫瘍、甲状腺乳頭がん、[7]結腸直腸がん、肝臓がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、肺がん、食道がん、胃がん、前立腺がんなど、多くの種類のがんにおいて上昇していることがわかっています。[8]正常な人の血清MKは通常0.5～0.6 ng/ml未満ですが、これらの悪性腫瘍の患者はこの値よりはるかに高い値を示します。場合によっては、神経芽腫、神経膠芽腫、膀胱がんなど、これらのMK値の上昇が病気の予後不良を示すこともあります。[9]例えば神経芽腫では、MKのレベルは癌のステージ4（最終段階の1つ）ではステージ1の約3倍に上昇します。[9]

神経芽腫では、化学療法剤に耐性のある癌細胞でMKが過剰発現していることがわかっています。[10] [11]化学療法に対する耐性は、ベラパミルなどの化学療法再感作薬を投与することで可逆的であると思われます。[12]これはMKの変化を介してではなく、細胞から細胞毒素を排出するP糖タンパク質ポンプを阻害することによって作用します。[13]化学療法剤は細胞毒性があるため、投与された薬剤もこのポンプによって排出され、化学療法の効果を無効にします。[13]化学療法に耐性のある神経芽腫細胞を野生型（WT）または化学療法に感受性のある細胞と共培養すると、化学療法に対する耐性が野生型細胞に付与され、そのため化学療法による治療にもかかわらず、どちらの細胞タイプでも細胞死や老化は起こらないことがわかっています。[10] MKは、この化学療法抵抗性を耐性細胞からWT細胞に「伝達」する因子の一つとして同定されている。[11]

MKは分泌タンパク質であるため、耐性神経芽腫細胞の微小環境（培地）中に存在します。[11]共培養実験の結果、MKが野生型の非耐性細胞に化学療法耐性を付与する因子の一つであることが判明した後、[11] MK遺伝子をWT細胞に導入し、WT細胞自体でMKが過剰発現した場合、耐性細胞の影響とは無関係に細胞が化学療法耐性を獲得するかどうかを調べました。さらに、MKは導入されたWT-MK細胞において、通常のWT細胞と比較して化学療法耐性を特異的に増加させることが確認され、MKの特異的な化学療法耐性特性が裏付けられました。[10]

さらに、このような抗アポトーシス（細胞死抑制）作用のメカニズムについて、特に骨肉腫（Saos2）細胞に対する化学療法剤ドキソルビシン（アドリアマイシン）を用いて研究が行われました。[10]ドキソルビシンは、増殖​​する癌細胞を老化状態に誘導することで作用します。WT-MKを導入した細胞では、WT細胞と比較して、MKはPKB（Akt）、mTOR、Badタンパク質を活性化し、カスパーゼ3を不活性化する傾向が見られました。[10] PKB、mTOR、Badはすべて細胞周期生存経路に関連する要素であり、カスパーゼ3はアポトーシス経路（細胞死）において重要です。[10]これは、MKが細胞の生存経路（PKB、mTOR、Badの活性化を介して）を開始し、老化またはアポトーシス経路（カスパーゼ3の阻害を介して）を阻害したことを示しています[10]。これは、耐性細胞および共培養実験で観察された化学療法抵抗性を促進します。これらの特定の因子の活性化と阻害は、明らかに癌細胞、特に耐性細胞に固有の不死性を維持しています。しかし、別の生存経路因子であるStat-3は、以前の研究で当初考えられていたように、野生型細胞とMKを導入したWT細胞の間で活性化に変化が見られないようでした[10] 。 [11]

MKは、その癌増殖特性から、間接的に癌治療の標的となる可能性がある。[14]抗癌アプタマーと呼ばれる薬剤は、MKによる癌細胞の「活性化」に関与するタンパク質を阻害するために開発されている。具体的には、細胞外マトリックス（ECM）タンパク質であるヌクレオリンを標的とするアプタマーがヌクレオリンに結合し、MKが癌細胞の核へ輸送されるのを阻害することで、MKが細胞の癌特性を増強するのを防ぐ。[14]宮川らは、組換えミッドカイン[16]とプレイオトロフィン[17]を用いて、 MDK特異的RNAアプタマー[15]を調製する方法を確立することに成功した。

MdkはCD8およびCD4 T細胞応答を誘導することができる腫瘍抗原でもある（Kerzerho et al . 2010 Journal of Immunology）。[18]

HIV感染

ミッドカインは低親和性受容体として細胞表面のヌクレオリンに結合します。この結合はHIV感染を阻害します。[19]

トリビア

参考文献

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さらに読む

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