フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子

VHL
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスVHL、HRCA1、RCA1、VHL1、ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子
外部IDオミム: 608537 ; MGI : 103223 ;ホモロジーン: 465 ;ジーンカード：VHL ; OMA : VHL - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7428

22346

アンサンブル

ENSG00000134086

ENSMUSG00000033933

ユニプロット

P40337

P40338

RefSeq (mRNA)

NM_000551 NM_198156 NM_001354723

NM_009507

RefSeq（タンパク質）

NP_000542 NP_937799 NP_001341652 NP_000542.1

NP_033533

場所（UCSC）3章: 10.14 – 10.15 Mb6番目の文字: 113.6 – 113.61 Mb
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フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子（pVHL ）は、ヒトではVHL遺伝子によってコードされるタンパク質です。VHL遺伝子の変異は、脳、脊髄、網膜の血管芽腫を特徴とするフォン・ヒッペル・リンドウ病と関連しています。また、腎臓や膵臓の病変とも関連しています。[ 5 ]

関数

VHL遺伝子によってコードされるタンパク質は、エロンギンB、エロンギンC、およびカリン-2を含むタンパク質複合体の基質認識成分であり、E3ユビキチンリガーゼ活性を有する。この複合体は、酸素レベルの変化に応じて遺伝子発現を制御する中心的な役割を果たす転写因子である低酸素誘導因子（HIF）のユビキチン化とそれに続く分解に関与している。RNAポリメラーゼIIサブユニットPOLR2G/RPB7もこのタンパク質の標的であることが報告されている。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが観察されている。[ 6 ]

pVHLによるHIF1αの制御。通常の酸素レベル下では、HIF1αは2つの水酸化プロリン残基を介してpVHLに結合し、pVHLによってポリユビキチン化されます。これにより、HIF1αはプロテアソームによって分解されます。低酸素状態では、プロリン残基は水酸化されず、pVHLは結合できません。HIF1αは、低酸素応答配列を含む遺伝子の転写を引き起こします。VHL病では、遺伝子変異がpVHLタンパク質、特にHIF1α結合部位に変化を引き起こします。

結果として生じるタンパク質は、 腫瘍抑制因子として機能する18 kDaと30 kDaの2つの形態で生成されます。VHLタンパク質の主な作用は、E3ユビキチンリガーゼ活性によるものと考えられており、特定の標的タンパク質を分解のために「マーク」します。

これらの標的の中で最も研究されているのは、多くの血管新生関連因子の発現を誘導する転写因子である低酸素誘導因子1a（HIF1a）である。 [ 7 ]

HIFは腫瘍の増殖に必須です。なぜなら、ほとんどの癌は高い代謝活性を必要としますが、構造的または機能的に不十分な血管系からのみ供給されているからです。HIFの活性化は血管新生を促進し、ひいてはグルコースの取り込みを増加させます。HIFは主に低酸素状態で活性化しますが、VHL欠損腎癌細胞は酸素化環境下でもHIFの 恒常的活性化を示します。

VHLとHIFが密接に相互作用することは明らかである。まず、検査されたVHLの腎細胞癌変異はすべて、HIFを変更するタンパク質の能力に影響を与える。さらに、VHL症候群の患者では、腫瘍形成の最も初期の段階でHIFの活性化が検出される。低酸素状態の正常細胞では、HIF1Aが活性化され、HIF2Aはほとんど活性化されない。しかし、腫瘍では、HIF1AとHIF2AのバランスがHIF2Aに傾いている。HIF1Aはアポトーシス促進因子として機能するが、HIF2AはサイクリンD1と相互作用する。これにより、アポトーシス率が低下し、サイクリンD1の活性化により増殖が促進されるため、生存率が上昇する。[ 8 ]腎臓癌におけるHIF結合の最近のゲノムワイド解析（GWAS）では、HIF1Aは主に予後良好な遺伝子の上流に結合し、HIF2Aは主に予後不良な遺伝子の上流に結合することが示された。このことは、腎臓癌におけるHIF転写因子の分布が患者の転帰を決定する上で非常に重要であることを示している。[ 9 ]

活性VHLタンパク質を持つ正常細胞では、酸素存在下でHIFアルファが水酸化によって制御されている。鉄、2-オキソグルタル酸および酸素が存在すると、HIFはHIF水酸化酵素によって不活性化される。HIFの水酸化により、pVHL（VHL遺伝子のタンパク質産物）の結合部位が形成される。[ 10 ] pVHLはHIF1Aのポリユビキチン化を誘導し、このタンパク質がプロテアソームによって分解されるようにする。低酸素状態では、HIF1Aサブユニットが蓄積してHIFBに結合します。このHIFのヘテロ二量体は、血管内皮増殖因子（VEGF）やエリスロポエチンなど、血管新生に関与するタンパク質をコードする遺伝子を活性化する転写因子である。異常なpVHLを持つ細胞はこれらの二量体の形成を阻害することができないため、酸素化された環境でも低酸素状態のように振舞う。

HIFは、成長決定の中枢制御因子であるmTORとも関連していることが知られています。最近、HIFの活性化がmTORを不活性化することが示されました。[ 11 ]

HIFは、VHL症候群の臓器特異的な性質を説明するのに役立ちます。どの細胞でもHIFが恒常的に活性化すると癌につながる可能性があるが、VHL症候群の影響を受けていない臓器にはHIFの冗長な制御因子が存在するという理論があります。この理論は、すべての細胞タイプでVHL機能の喪失がHIFとその下流の影響の恒常的活性化につながるため、何度も反証されています。別の理論では、すべての細胞でVHLの喪失がHIFの活性化につながるものの、ほとんどの細胞では増殖や生存に利点をもたらさないとされています。さらに、VHLタンパク質の変異の性質は、発生する癌のパターンにおける表現型の発現につながります。VHLタンパク質のナンセンス変異または欠失変異は、褐色細胞腫（副腎腫瘍）のリスクが低いタイプ1 VHLに関連付けられています。タイプ2 VHLはミスセンス変異に関連付けられており、褐色細胞腫のリスクが高くなります。タイプ2は、腎細胞癌のリスクに基づいてさらに細分化されています。タイプ1、2A、2Bでは、変異pVHLはHIFの制御に欠陥があり、タイプ2CではプロテインキナーゼCの制御に欠陥があります。[ 10 ]これらの遺伝子型と表現型の相関関係は、pVHLのミスセンス変異が「機能獲得型」タンパク質につながることを示唆しています。[ 12 ]

腎細胞癌におけるVHLの関与は、腎細胞の複数の特性によって説明できる。第一に、腎細胞はHIF活性化の下流で産生される増殖因子の影響に対して他の細胞よりも感受性が高い。第二に、サイクリンD1との関連（前述の通り）は腎細胞にのみ認められる。最後に、腎臓内の多くの細胞は通常、低酸素条件下で機能する。このため、低酸素環境下において、腎細胞は他の細胞よりも増殖において有利である可能性がある。[ 10 ]

VHLタンパク質はHIFとの相互作用に加え、チューブリンとも会合することができる。[ 13 ]チューブリンは微小管を安定化させ、伸長させることができる。この機能は有糸分裂中の紡錘体の安定化に重要な役割を果たす。VHLの欠失またはダウンレギュレーションは、有糸分裂中に誤った配向や回転を起こす紡錘体の劇的な増加を引き起こす。[ 14 ]まだ解明されていないメカニズムにより、VHLは紡錘体チェックポイントの重要なタンパク質であるMAD2の濃度も上昇させる。また、VHLは微小管と共局在する。[ 15 ]このように、VHLの喪失はチェックポイントの弱体化につながり、ひいては染色体の誤った分離と異数性を引き起こす。[ 16 ]

病理学

フォン・ヒッペル・リンドウ症候群（VHL）は、優性遺伝性の遺伝性癌症候群であり、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、副腎の様々な悪性腫瘍および良性腫瘍の発生素因となります。この遺伝子の生殖細胞系列変異が、 VHL症候群の家族性遺伝の基盤となっています。VHL症候群の患者は、VHLタンパク質の1つの変異を受け継いでおり、この変異によりタンパク質の正常な機能が失われたり変化したりします。時間の経過とともに、VHLタンパク質のもう1つのコピーに散発的な変異が生じ、癌、特に肝臓や腎臓に影響を及ぼす血管芽腫、腎臓（および膣）の明細胞腺癌を引き起こす可能性があります。

VHLタンパク質の活性低下はHIF1aの増加につながり、VEGFやPDGFなどの血管新生因子のレベルも上昇します。その結果、腫瘍の必須条件の一つである血管の無秩序な増殖が促進されます。さらに、VHLは腎細胞における分化表現型の維持に関与していることが示唆されています。[ 8 ]さらに、VHL -/-細胞を用いた細胞培養実験では、pVHLの添加が間葉系から上皮系への転換を誘導できることが示されています。この証拠は、VHLが細胞における分化表現型の維持に中心的な役割を果たしていることを示唆しています。[ 10 ]

さらに、pVHLは細胞外マトリックスの形成に重要である。[ 12 ]このタンパク質は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害にも重要である可能性がある。これらの考えは、 VHL欠損細胞の転移において極めて重要である。古典的VHL病では、VHLにおける単一の野生型アレルで正常な心肺機能を維持するのに十分であると考えられる。[ 17 ]

VHL遺伝子の変異に関連する疾患、例えばサブタイプ1、2A、2BではHIFの発現が上昇することが報告されています。これはある程度予想通りです。しかし、臨床的に褐色細胞腫と表現されるサブタイプ2CのVHL疾患では、HIFの発現は正常です。[ 18 ]明細胞腎細胞癌（ ccRCC ）では、 BRAF、TP53、PTEN、RB1、上皮成長因子受容体（EGFR）、ERBB2 などの様々な遺伝子変異が観察されています。しかし、ccRcc患者の97%以上はVHL遺伝子変異を有しています。[ 19 ]

処理

VHL関連癌の標的として提案されているのは、VEGFなどのHIF経路の標的です。VEGF受容体阻害剤であるソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、そして最近ではアキシチニブがFDAの承認を受けています。[ 10 ] mTOR阻害剤であるラパマイシン[ 20 ]の類似体であるエベロリムスとテムシロリムス、あるいはVEGFモノクローナル抗体であるベバシズマブも選択肢の一つとなる可能性があります。

HIFの不活性化には鉄、2-オキソグルタル酸、酸素が必要であるため、これらの補因子の欠乏は、HIFを不活性化するヒドロキシラーゼの能力を低下させる可能性があると考えられています。最近の研究では、酸素化環境下でもHIFの活性化が顕著な細胞において、アスコルビン酸を細胞に供給することで、この活性が回復することが示されています。[ 21 ]したがって、ビタミンCはHIF誘発性腫瘍の潜在的な治療法となる可能性があります。

アプリケーション

VHLは、E3ユビキチンリガーゼ活性を利用して、 PROTACなどの標的タンパク質分解アプリケーションで頻繁に利用されている。[ 22 ] [ 23 ]分子接着剤分解剤として作用する誘導体化VHLリガンドも、ハイスループットスクリーニングによって発見されている。[ 24 ]

相互作用

フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子は、以下のものと相互作用することが示されています。

参照

参考文献

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