ウイルスの系統動態
Study of what affects viral life spans

ウイルス系統動態学は、疫学的、免疫学的、そして進化学的プロセスがどのように作用し、相互作用してウイルスの 系統発生を形成するかを研究する学問です。[1] この用語が2004年に造語されて以来、ウイルス系統動態学の研究は、伝播動態に焦点を当て、これらの動態がウイルスの遺伝的変異にどのような影響を与えるかを明らかにしようとしてきました。伝播動態は、感染宿主内の細胞レベル、集団内の個々の宿主レベル、あるいは宿主集団全体のレベルで考察することができます。

多くのウイルス、特にRNAウイルスは、世代時間が短く突然変異率が高いため、遺伝的変異を急速に蓄積します。したがって、ウイルスの遺伝的変異のパターンは、伝染がどれほど速く起こるか、およびどの実体が互いに伝染するかによって大きく左右されます。ウイルスの遺伝的変異のパターンは、ウイルスの表現型に作用する選択によっても影響を受けます。ウイルスは多くの表現型に関して異なる場合がありますが、系統動態研究はこれまで、限られた数のウイルス表現型に焦点を当てる傾向がありました。これらには、毒性表現型、ウイルスの伝染性に関連する表現型、細胞または組織向性表現型、および宿主免疫からの回避を容易にする抗原表現型が含まれます。ウイルスの遺伝的変異は伝播のダイナミクスと選択の影響を受けるため、ウイルスの系統発生は、疫病の蔓延、[2] 、メタ個体群動態を含む時空間ダイナミクス、[3]、 人獣共通感染、組織向性、 [4] 、抗原ドリフト[ 5 ]などの重要な疫学的、免疫学的、進化学的プロセスを調査するために使用できます。 ウイルスの系統発生を考慮してこれらのプロセスを定量的に調査することが、ウイルスの系統動態学の中心的な目的です。

系統動態の変異の原因

ウイルスの系統発生を理想化した似顔絵。ウイルスの個体群が (A) 指数関数的に増加しているか (B) 一定の大きさであるかを区別しています。
ウイルスの系統発生を理想化した似顔絵。集団の細分化の影響を示し、構造化された宿主集団（A）と非構造化された宿主集団（B）を区別しています。赤と青の円は、ウイルスサンプルが分離された空間的な位置を表しています。
ウイルスの系統発生の理想化された似顔絵。免疫逃避の影響を示しており、選択によって不均衡な樹形図 (A) が生成され、中立的なダイナミクスによって均衡のとれた樹形図 (B) が生成されます。

グレンフェルと共著者[1]は、系統発生学という用語を考案し、ウイルスの系統発生は「免疫選択、ウイルス集団サイズの変化、そして空間的ダイナミクスの組み合わせによって決定される」と仮定しました。彼らの研究は、ウイルスの系統発生の3つの特徴を示しており、これらはウイルスの遺伝的変異のパターンに影響を与える重要な疫学的、免疫学的、そして進化学的プロセスを特定するための経験則として役立つ可能性があります。

内部枝と外部枝の相対的な長さは、ウイルス集団の大きさの変化によって影響を受ける[1]
ウイルス集団における急速な拡大は、「星型」の樹形図に反映されます。星型樹形図では、外側の枝は内側の枝に比べて長くなります。星型樹形図は、集団が小さい場合、ウイルスが最近の共通祖先を共有する可能性が高く、集団が拡大するにつれて、集団サイズが過去に向かって小さくなることから生じます。拡大するウイルスの系統樹と比較すると、サイズが一定に保たれるウイルス集団の系統樹では、外側の枝は樹形図の内部の枝に比べて短くなります。HIVの系統樹は星型樹形の好例であり、HIV感染率は1980年代を通じて急速に上昇しました（指数関数的増加）。一方、 B型肝炎ウイルスの系統樹は、ウイルス集団がほぼ一定に保たれていることを反映しています（サイズは一定）。同様に、慢性感染者から分離されたウイルス配列から再構成された樹形図は、宿主内のウイルス集団サイズの変化を測定するために使用できます。
ウイルス系統樹上の分類群のクラスター化は宿主集団構造の影響を受ける[1]
同じ地理的地域に住む宿主など、類似の宿主内のウイルスは、それらの間での伝染がより一般的に起こる場合、遺伝的により密接に関連していると予想される。麻疹ウイルスと狂犬病ウイルスの系統発生は、空間的に構造化された宿主集団を持つウイルスを示している。これらの系統発生は、長期間にわたって強い空間構造を示さないように見えるヒトインフルエンザの系統発生とは対照的である。分類群のクラスター化は、発生する場合、必ずしもすべてのスケールで観察されるわけではなく、あるスケールで構造化されているように見える集団は、別のスケール、たとえばより小さな空間スケールでは汎発的であるように見える場合がある。系統動態解析では空間構造が最も一般的に観察される集団構造であるが、ウイルスは年齢、人種、およびリスク行動などの属性によって非ランダムに混合することもある。[6]これは、これらの属性のいずれかを共有する宿主間でウイルスの伝染が優先的に発生する可能性があるためである。
樹木のバランスは選択、特に免疫逃避によって影響を受ける[1]
方向性選択がウイルスの系統樹の形状に及ぼす影響は、インフルエンザウイルスとHIVの表面タンパク質の系統樹を対比させることで例示される。インフルエンザウイルスA/H3N2のヘマグルチニンタンパク質の梯子状の系統樹は、免疫逃避によって引き起こされる強い方向性選択の特徴を示している（不均衡な系統樹）。対照的に、ウイルスが強い免疫選択やその他の方向性選択の源泉を受けていない場合、より均衡のとれた系統樹が形成される可能性がある。その一例は、集団内の異なる個体から単離された配列から推定されたHIVエンベロープタンパク質の系統樹である（均衡のとれた系統樹）。慢性感染宿主由来のHIVエンベロープタンパク質の系統樹は、インフルエンザの梯子状の系統樹に類似している。これは、ウイルスの遺伝的変異に影響を与えるプロセスが、スケールによって異なる可能性があることを浮き彫りにしている。実際、宿主内および宿主間のウイルスの遺伝的変異の対照的なパターンは、系統動態研究の分野が始まって以来、活発なテーマとなっている。[1]

これら 3 つの系統学的特徴は、ウイルスの遺伝的変異に影響を与えている可能性のある疫学的、免疫学的、および進化学的プロセスを特定するための有用な経験則ですが、プロセスと系統発生パターンのマッピングは多対 1 になる可能性があるという認識が高まっています。たとえば、梯子状の樹形図は方向性選択の存在を反映している可能性がありますが、梯子状の樹形図は、狂犬病ウイルスの場合のように、急速な空間拡散で発生する可能性のある連続的な遺伝的ボトルネックも反映している可能性があります。[7]プロセスと系統発生パターンの間にこの多対 1 のマッピングがあるため、ウイルス系統動態の分野では、再構築されたウイルスの系統発生からプロセスを効果的に推測するための定量的手法の開発と適用が模索されてきました (方法の項を参照)。他のデータソース (発生パターンなど) を考慮すると、競合する系統動態仮説を区別するのに役立つ場合があります。系統動態解析のために異なるデータソースを組み合わせることは、この分野における大きな課題であり、活発な研究領域です。

アプリケーション

ウイルスの起源

系統動態モデルは、流行やパンデミックの起源の年代推定に役立つ可能性があります。ウイルスの急速な進化速度は、遺伝子配列から分子時計モデルを推定することを可能にし、ウイルスの年間進化速度を提供します。進化速度を実際の時間単位で測定することで、一連のウイルス配列の最新共通祖先（MRCA）の年代を推定することが可能です。これらの分離株のMRCAの年代は下限値であり、ウイルス集団全体の共通祖先は、ウイルスサンプルのMRCAよりも以前に存在していたはずです。2009年4月、豚由来のH1N1インフルエンザの11の配列の遺伝子解析により、共通祖先が2009年1月12日以前に存在していたことが示唆されました[8]。この発見は、パンデミックの基本再生産数 の早期推定に役立ちました。同様に、個体から分離された配列の遺伝子解析は、個体の感染時期を特定するために使用できます[9] 。 R 0 {\displaystyle R_{0}}

ウイルスの拡散

系統動態モデルは、従来のサーベイランス手段では評価が難しい疫学的パラメータについての洞察を提供してくれるかもしれません。例えば、サーベイランスデータからの評価には、報告率の変動とサーベイランスの強度を注意深く制御することが必要です。遺伝子データからウイルス集団の人口動態履歴を推測することは、これらの困難を回避するのに役立ち、を推測するための別の手段を提供することができます。[2]このようなアプローチは、 C型肝炎ウイルス[10]やHIV [2]の 推定に使用されています。 さらに、地理、年齢、またはリスクに関連するグループ間の差次的感染は、サーベイランスデータのみから評価することは非常に困難です。系統地理モデルは、そうでなければ隠れているこれらの感染パターンをより直接的に明らかにする可能性があります。 [11]系統 動態アプローチは、ヒトインフルエンザウイルスの地理的移動をマッピングし[3]、北米のアライグマにおける狂犬病ウイルスの流行の蔓延を定量化しまし た。 [ 12 [3] 系統動態的アプローチは、感染宿主内でのウイルス伝播の動態と拡散をより深く理解するためにも用いられてきました。例えば、系統動態研究は、感染宿主内でのウイルス増殖速度を推測したり、C型肝炎感染におけるウイルスの区画化の発生を示唆したりするために用いられてきました。[4] R 0 {\displaystyle R_{0}} R 0 {\displaystyle R_{0}} R 0 {\displaystyle R_{0}} R 0 {\displaystyle R_{0}}

ウイルス制御の取り組み

系統動態的アプローチは、特に報告率の低い疾患において、ウイルス制御対策の有効性を確認する上でも有用である。例えば、オランダでは1990年代後半、ワクチン接種プログラムの開始に伴い、 DNA型B型肝炎ウイルスの遺伝的多様性が減少した。 [15]この相関関係は、ワクチン接種が感染率の低減に効果的であったことを主張するために用いられたが、他の説明も可能である。[16]

ウイルス制御の取り組みは、ウイルス集団の進化速度にも影響を与え、ひいては系統発生パターンにも影響を及ぼす可能性があります。進化速度が時間とともにどのように変化するかを定量化する系統動態アプローチは、制御戦略の有効性に関する洞察を提供します。例えば、感染宿主内のHIV配列への適用では、抗レトロウイルス薬療法の開始後、ウイルス置換率が実質的にゼロに低下することが示されました。[17]この置換率の低下は、治療開始後のウイルス複製の効果的な停止と解釈され、ウイルス量の減少につながることが期待されます。置換率の低下は、未治療患者におけるエイズへの進行の遅延と関連しているため、この知見は特に心強いものです。[18]

抗ウイルス治療は、ウイルス集団における薬剤耐性の進化に対する選択圧も生み出し、遺伝的多様性のパターンに影響を与える可能性があります。一般的に、抗ウイルス治療がない場合の感受性株の複製速度と、抗ウイルス治療がある場合の耐性株の複製速度との間には、適応度のトレードオフが存在します。 [19]したがって、進化的結果を変化させるために必要な抗ウイルス圧のレベルを把握することは、公衆衛生上重要です。系統動態学的アプローチは、インフルエンザA/H1N1におけるオセルタミビル耐性の広がりを調べるために用いられてきました。[20]

方法

系統動態解析の目的は、多くの場合、ウイルスの系統発生から疫学的プロセスを推論することです。したがって、ほとんどの系統動態解析は系統樹の再構築から始まります。遺伝子配列は複数の時点でサンプリングされることが多く、分子時計モデルを用いて置換率とMRCAの時間を推定することができます。[21] ウイルスの場合、ベイズ系統解析法は、系統発生の不確実性を排除しながら複雑な人口動態シナリオに適合できるため、広く用いられています。[22] [23]

伝統的な進化論的アプローチは、疫学モデルを直接考慮することなく、計算系統学や集団遺伝学の手法を直接的に利用して、選択と集団構造に関する仮説を評価します。例えば、

しかし、このような分析は疫学的推論を念頭に置いて設計されたものではなく、標準的な統計から望ましい疫学的量を外挿することが難しい場合があります。

従来の進化論的アプローチと疫学モデルとの間のギャップを埋める試みとして、系統動態に関連する問題に特に取り組むためのいくつかの解析手法が開発されてきた。これらの手法は、合体理論、出生・死亡モデル[24]、およびシミュレーションに基づいており、疫学的パラメータと観察されたウイルス配列をより直接的に関連付けるために用いられている。

合体理論と系統動態

有効人口規模

コアレッセンスは、組み換えを行わない遺伝子コピーのサンプルの祖先を記述する数学モデルです。コアレッセンス過程をモデル化する際には、通常、時間は現在から逆方向に流れるものとみなされます。一定サイズで重複世代のない選択的中立集団（ライト・フィッシャーモデル）において、2つの遺伝子コピーのサンプルがコアレッセンスする（すなわち、共通祖先を見つける）のに期待される時間は世代です。より一般的には、遺伝子コピーのサンプルの2つのメンバーが共通祖先を共有するまでの待ち時間は指数分布で、その速度は N {\displaystyle N} N {\displaystyle N} n {\displaystyle n}

λ n = ( n 2 ) 1 N {\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N}}} 。

この時間間隔は とラベル付けされており、その終了時には残存系統が残っている。これらの残存系統は、間隔 の後に の速度で合体する。このプロセスは、単一の系統（サンプルのMRCA）のみが残るまで、速度 を持つ指数確率変数を描くことでシミュレートできる。選択と集団構造がない場合、各合体間隔 の後に2つの系統を一様にランダムに選択することで、樹形図のトポロジーをシミュレートできる。 T n {\displaystyle T_{n}} n − 1 {\displaystyle n-1} λ n − 1 ⋯ λ 2 {\displaystyle \lambda _{n-1}\cdots \lambda _{2}} T n − 1 ⋯ T 2 {\displaystyle T_{n-1}\cdots T_{2}} { λ n − i } i = 0 , ⋯ , n − 2 {\displaystyle \{\lambda _{n-i}\}_{i=0,\cdots ,n-2}} T i {\displaystyle T_{i}}

節間間隔を示す遺伝子系図。

サンプルのMRCAを見つけるための期待待ち時間は、節間間隔の期待値の合計です。

E [ T M R C A ] = E [ T n ] + E [ T n − 1 ] + ⋯ + E [ T 2 ] = 1 / λ n + 1 / λ n − 1 + ⋯ + 1 / λ 2 = 2 N ( 1 − 1 n ) . {\displaystyle {\begin{aligned}\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]&=\mathrm {E} [T_{n}]+\mathrm {E} [T_{n-1}]+\cdots +\mathrm {E} [T_{2}]\\&=1/\lambda _{n}+1/\lambda _{n-1}+\cdots +1/\lambda _{2}\\&=2N(1-{\frac {1}{n}}).\end{aligned}}}

2つの帰結は次の通りです:

  • サンプルの MRCA (TMRCA) までの時間は、サンプル サイズによって制限されません。 lim n → ∞ E [ T M R C A ] = 2 N . {\displaystyle \lim _{n\rightarrow \infty }\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]=2N.}
  • 差が であるため、サンプルの期待される TMRCA が理論上の上限に近づくには、サンプル数が少なくて済みます。 O ( 1 / n ) {\displaystyle O(1/n)}

その結果、比較的小規模なウイルス遺伝子配列サンプルから推定された TMRCA は、ウイルス集団が宿主集団内に確立された時間についての漸近的に偏りのない推定値となります。

例えば、ロビンズら[25]は、北米で収集された74のHIV-1サブタイプB遺伝子配列のTMRCAを1968年と推定しました。集団サイズが一定であると仮定すると、1968年まで遡った時点が北米のウイルス集団のTMRCAを代表すると予想されます。 1 − 1 / 74 = 99 % {\displaystyle 1-1/74=99\%}

個体群規模が時間とともに変化すると、合体率も時間の関数となる。ドネリーとタヴァレ[26]は、出生率が一定であるという仮定のもと、個体群規模が時間とともに変化する場合にこの合体率を導出した。 N ( t ) {\displaystyle N(t)} λ n ( t ) {\displaystyle \lambda _{n}(t)}

λ n ( t ) = ( n 2 ) 1 N ( t ) {\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N(t)}}} 。

すべてのトポロジは中立的な合体の下では等しく起こり得るため、このモデルは時間変数の再スケーリングの下で​​一定サイズの合体と同じ特性を持ちます。 t → ∫ τ = 0 t d τ N ( τ ) {\displaystyle t\rightarrow \int _{\tau =0}^{t}{\frac {\mathrm {d} \tau }{N(\tau )}}}

流行の初期段階では、ウイルスの個体数は指数関数的に増加し、過去何単位の時間でその個体数は となる。この場合、凝集率は r {\displaystyle r} t {\displaystyle t} N ( t ) = N 0 e − r t {\displaystyle N(t)=N_{0}e^{-rt}}

λ n ( t ) = ( n 2 ) 1 N 0 e − r t {\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N_{0}e^{-rt}}}} 。

この割合はサンプル採取時（）に近い時期には小さくなるため、遺伝子系譜の外側の枝（子孫がいない枝）は、樹形の根に近い枝に比べて長くなる傾向があります。これが、急速に成長する集団では先端の枝が長くなる理由です。 t = 0 {\displaystyle t=0}

遺伝子系譜から指数関数的成長率を推定する場合、感染期間や特定の病原体の連続間隔 に関する知識と組み合わせて基本再生産数を推定することができる。この2つは次の式で結び付けられる。[27] D {\displaystyle D} R 0 {\displaystyle R_{0}}

r = R 0 − 1 D {\displaystyle r={\frac {R_{0}-1}{D}}} 。

例えば、2009年のパンデミックH1N1インフルエンザの初期の推定値の1つは、 11のヘマグルチニン配列の合体ベースの分析とインフルエンザの感染期間に関する以前のデータを組み合わせて行われたものでした。[8] R 0 {\displaystyle R_{0}}

コンパートメントモデル

感染症の流行は、感染者数とウイルスの有効個体数において、極めて非線形かつ急速な変化を特徴とすることが多い。このような場合、出生率は大きく変動するため、有効個体数と感染蔓延率の相関関係が薄れる可能性がある。[28]数理疫学の分野では、感染蔓延率と感受性宿主数の非線形時系列を記述するための多くの数学モデルが開発されている。よく研究されている例として、感受性・感染・回復（SIR）微分方程式系が挙げられる。これは、感受性、感染、回復した個体群の割合を時間の関数として記述するものである。 S ( t ) {\displaystyle S(t)} I ( t ) {\displaystyle I(t)} R ( t ) {\displaystyle R(t)}

d S d t = − β S I {\displaystyle {\frac {dS}{dt}}=-\beta SI} 、
d I d t = β S I − γ I {\displaystyle {\frac {dI}{dt}}=\beta SI-\gamma I} 、 そして
d R d t = γ I {\displaystyle {\frac {dR}{dt}}=\gamma I} 。

ここで、は感受性宿主への一人当たりの感染率、は感染者が回復し、感染力がなくなる率です。この場合、単位時間あたりの新規感染発生率は であり、これは古典的な集団遺伝学モデルにおける出生率に類似しています。合体率の一般的な式は[2]です。 β {\displaystyle \beta } γ {\displaystyle \gamma } f ( t ) = β S I {\displaystyle f(t)=\beta SI}

λ n ( t ) = ( n 2 ) 2 f ( t ) I ( t ) 2 {\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2f(t)}{I(t)^{2}}}} 。

この比率は、一様にランダムに選択された2つの系統が両方とも標本の祖先である確率から生じると理解できます。この確率は、系統の集合とすべての感染の集合から2つの系統を非置換で選択する方法の数の比率です。この確率で、発生関数 によって与えられる割合で、合体イベントが発生します。 2 ( n 2 ) / I ( t ) 2 {\displaystyle 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}} ( n 2 ) / ( I ( t ) 2 ) ≈ 2 ( n 2 ) / I ( t ) 2 {\displaystyle {n \choose 2}/{I(t) \choose 2}\approx 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}} f ( t ) {\displaystyle f(t)}

単純なSIRモデルでは、次の式が得られる。

λ n ( t ) = ( n 2 ) 2 β S ( t ) I ( t ) {\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2\beta S(t)}{I(t)}}} 。

この表現はキングマン合体速度に似ていますが、感受性分率によって減衰されます。 S ( t ) {\displaystyle S(t)}

流行の初期段階では、SIRモデルでは S ( 0 ) ≈ 1 {\displaystyle S(0)\approx 1}

λ n ( t ) ≈ ( n 2 ) 2 β I ( t ) {\displaystyle \lambda _{n}(t)\approx {n \choose 2}{\frac {2\beta }{I(t)}}} 。

これはキングマン・コアレセントにおける感染率と同じ数学的形式を持ち、 を代入する。したがって、キングマン・コアレセントに基づく有効人口規模の推定値は、流行の指数関数的増加の初期段階における感染率に比例することになる。[28] N e = I ( t ) / 2 β {\displaystyle N_{e}=I(t)/2\beta }

疾患が指数関数的な増加を終え、風土病化した場合、疾患の伝播動態を支配する疫学モデルにおける系統融合率も導出できます。これは、ライト・フィッシャーモデルを拡張し、子孫の分布が不均等な場合を考慮に入れることで可能です。ライト・フィッシャー世代を単位時間として、融合率は以下のように表されます。 τ {\displaystyle \tau }

λ n = ( n 2 ) 1 N e τ {\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N_{e}\tau }}} 、

ここで、有効個体群サイズは、個体群サイズを子孫分布の分散で割ったものである。[29]疫学モデルの平衡時の世代時間は感染期間で与えられ、個体群サイズは感染者の平衡数と密接に関連している。与えられた疫学モデルの子孫分布の分散を導くために、感染者は、感染力、接触率、感染期間、または感染したウイルスを伝染させる能力に関連するその他の特性において互いに異なる可能性があると想定することができる。これらの違いは、基本再生産数が個体群内の個体間で変化し、ある連続確率分布に従うランダム変数であると仮定することによって認識することができる。 [30]これらの個々の基本再生産数の平均と分散、およびは、それぞれを計算するために使用することができる。これらの量を関連付ける式は、次のように与えられる。[31] N e {\displaystyle N_{e}} N {\displaystyle N} σ 2 {\displaystyle \sigma ^{2}} τ {\displaystyle \tau } N {\displaystyle N} σ 2 {\displaystyle \sigma ^{2}} ν {\displaystyle \nu } ν {\displaystyle \nu } E [ ν ] {\displaystyle \mathrm {E} [\nu ]} V a r [ ν ] {\displaystyle \mathrm {Var} [\nu ]} σ 2 {\displaystyle \sigma ^{2}}

σ 2 = V a r [ ν ] E [ ν ] 2 + 1 {\displaystyle \sigma ^{2}={\frac {\mathrm {Var} [\nu ]}{\mathrm {E} [\nu ]^{2}}}+1} 。

例えば、上記のSIRモデルでは、人口への出生と人口からの死亡を含めるように修正すると、人口規模は感染者の均衡数 で与えられます。感染者全体の平均である平均基本再生産数は、背景死亡率が回復率 と比較して無視できるという仮定の下でで与えられます。個人の基本再生産率の分散は で与えられます。これは、SIRモデルにおいて個人が感染している期間が指数分布するためです。したがって、子孫分布の分散は 2 です。したがって となり、融合率は次のようになります。 N {\displaystyle N} I {\displaystyle I} β / γ {\displaystyle \beta /\gamma } γ {\displaystyle \gamma } ( β / γ ) 2 {\displaystyle (\beta /\gamma )^{2}} σ 2 {\displaystyle \sigma ^{2}} N e {\displaystyle N_{e}} I 2 {\displaystyle {\frac {I}{2}}}

λ n = ( n 2 ) 2 γ I {\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {2\gamma }{I}}} 。

SIRモデルの平衡状態で導出されたこの率は、より一般的な式で示される合体率と同等である。[2]合体率は、スーパースプレッダーやその他の感染伝播の不均一性を持つ疫学モデル、曝露されているがまだ感染していない個人のモデル、感染期間が変動するモデルなどに対しても同様に導出することができる。[31]感染期間などの疫学情報と数学モデルの仕様が分かれば、ウイルスの系統発生を使用して、そうでなければ定量化が難しい疫学的パラメータを推定することができる。

系統地理学

最も基本的なレベルでは、ウイルス分離株の遺伝的近縁性と地理的近縁性を比較することで、地理的集団構造の存在を明らかにすることができます。基本的な疑問は、単純な非構造化モデルで予想されるよりも、地理的特徴ラベルが系統樹上で密集しているかどうかです。この疑問は、系統樹上の地理的遷移の数を、簡約法、最大尤度法、またはベイズ推論によって数えることで答えることができます。集団構造が存在する場合、系統樹上の地理的遷移は、汎ミクティックモデルで予想されるよりも少なくなります。[32] この仮説は、系統樹の先端にある特徴ラベルをランダムに混ぜ合わせ、混ぜ合わせたデータに存在する地理的遷移の数を数えることで検証できます。データを繰り返し混ぜ合わせ、遷移数を計算することで、帰無分布を構築し、観測された遷移数をこの帰無分布と比較することでp値を計算することが可能です。[32]

集団構造の有無を超えて、系統動態学的手法を使用して、ウイルス系統の地理的位置間の移動速度を推測し、祖先系統の地理的位置を再構築することができます。ここでは、地理的位置は、本質的に「A」、「T」、「G」、「C」に似た系統発生特性状態として扱われ、地理的位置は置換モデルとしてエンコードされます。したがって、 DNA進化モデルを推測するために使用される同じ系統発生機構を使用して、地理的遷移マトリックスを推測できます。[33] 最終結果は、系統樹の過程で1つの地域の系統が別の地域に移動する速度であり、年数またはサイトあたりのヌクレオチド置換で測定されます。地理的伝播ネットワークでは、一部の地域はより容易に混ざり合い、他の地域はより孤立している可能性があります。さらに、伝播のつながりが非対称な場合もあり、地域「A」の系統が地域「B」に移動する速度と地域「B」の系統が地域「A」に移動する速度が異なる可能性があります。このように地理的位置がエンコードされているため、祖先状態の再構築を用いて、系統発生における特定のノードの祖先の地理的位置を推測することができます。[33]この種のアプローチは、地理的位置の代わりに他の属性を用いることで拡張できます。例えば、狂犬病ウイルスへの応用において、Streickerらは宿主種を属性として考慮することで、種間伝播速度を推定しました。 [7]

シミュレーション

上で述べたように、SIRモデルなどの単純なコンパートメント疫学モデルのパラメータは、系図パターンを見ることでシーケンスデータから直接推論することができます。さらに、地理的移動の一般的なパターンをシーケンスデータから推論することもできますが、これらの推論には感染者間の伝播動態の明示的なモデルは含まれていません。交差免疫、宿主接触率の年齢構成、季節性、または異なる生活史特性を持つ複数の宿主集団を含むような、より複雑な疫学モデルの場合、疫学パラメータから系図パターンを解析的に予測することは不可能な場合がよくあります。そのため、従来の統計的推論の仕組みはこれらのより複雑なモデルには機能せず、この場合は、代わりに順方向シミュレーションに基づくアプローチを使用するのが一般的です。

シミュレーションベースのモデルでは、感染した宿主と感受性宿主の間の感染過程、および感染した宿主の回復過程についての伝播モデルの仕様が必要である。シミュレーションベースのモデルには、さまざまなウイルス株に感染して回復した宿主の数を追跡するコンパートメントモデル[34]や、集団内のすべての宿主の感染状態と免疫履歴を追跡する個体ベースモデル[5]がある。 [35] 一般に、コンパートメントモデルは速度とメモリ使用量の点で大きな利点があるが、複雑な進化的または疫学的シナリオには実装が難しい場合がある。順方向シミュレーションモデルでは、異なる地理的または年齢クラスの宿主個体間の伝播率を調整することにより、地理的な集団構造や年齢構造を考慮できる。さらに、季節性は、季節が伝播率に段階的または正弦波的に影響を与えるようにすることで組み込むことができる。

疫学モデルをウイルスの系譜に結び付けるには、異なるヌクレオチド配列またはアミノ酸配列を持つ複数のウイルス株をシミュレーション内に存在する必要があり、多くの場合、これらは異なる感染クラスとして表されます。この場合、突然変異は、ある感染クラスに属する宿主を別の感染クラスに変換する作用をします。シミュレーションの過程でウイルスは変異し、配列が生成されます。これらから系統樹を構築し、分析することができます。 I 1 ⋯ I n {\displaystyle I_{1}\cdots I_{n}}

抗原変異性ウイルスの場合、ウイルス株「A」に感染した個人から、以前にウイルス株「B」、「C」などに感染した個人への感染リスクをモデル化することが重要になります。あるウイルス株に対する別の株の防御レベルは、交差免疫として知られています。感染リスクに加えて、交差免疫は宿主が感染性を獲得する確率と、宿主が感染性を維持する期間を調節する可能性があります。[36]多くの場合、ウイルス株間の交差免疫の程度は、それらの配列距離 に関連していると考えられています。

一般に、尤度を計算するのではなくシミュレーションを実行する必要があるため、疫学的パラメータについて細かい推論を行うことは難しい場合があり、その代わりにこの作業は通常より広範な問題に焦点を当て、全体的な系図パターンがいずれかの疫学モデルまたは別の疫学モデルと一致するかどうかをテストします。さらに、シミュレーションベースの方法は推論結果を検証するためによく使用され、正しい答えが事前にわかっているテストデータを提供します。複雑なシミュレーションモデルでの系図データの尤度を計算することは困難であることが判明したため、細菌性疾患へのこのアプローチの適用が成功したことを受けて、近似ベイズ計算(ABC) と呼ばれる代替の統計的アプローチが、これらのシミュレーションモデルを遺伝的変異のパターンに適合させるのに人気が高まっています。 [37] [38] [39]これは、ABC が尤度そのものではなく、 簡単に計算できる要約統計量を使用して尤度を近似するためです。

例

インフルエンザの系統動態

1968 年から 2002 年の間に採取されたウイルスのインフルエンザ A (H3N2) の HA 遺伝子の HA1 領域の系統樹。

ヒトインフルエンザは、主にインフルエンザA型およびインフルエンザB型ウイルスによって引き起こされる急性呼吸器感染症です。インフルエンザA型ウイルスは、A/H1N1やA/H3N2などのサブタイプに分類されます。ここで、サブタイプは、ヘマグルチニン（HまたはHA）遺伝子とノイラミニダーゼ（NまたはNA）遺伝子に基づいて分類されます。これらの遺伝子は表面タンパク質として、体液性免疫応答の主な標的として機能します。インフルエンザウイルスは他の種にも蔓延しており、最もよく知られているのは豚インフルエンザと鳥インフルエンザです。再集合により、豚インフルエンザや鳥インフルエンザの遺伝子配列がヒト集団に侵入することがあります。特定のヘマグルチニンまたはノイラミニダーゼがヒト集団外で循環している場合、ヒトはこのタンパク質に対する免疫を欠き、 1918年、1957年、1968年、および2009年に見られたような宿主スイッチイベントの後にインフルエンザのパンデミックが発生する可能性がある。ヒト集団に導入された後、インフルエンザの系統は通常、抗原ドリフトにより存続し、HAおよびNAは継続的に変異を蓄積し、ウイルスが以前の形態のウイルスに免疫のある宿主に感染できるようにする。これらのインフルエンザの系統は、温帯地域で季節性の流行を繰り返し、熱帯地域では周期的な伝播が少ない。通常、各パンデミックイベントでは、新しい形態のウイルスが既存の系統に勝つ。[35] インフルエンザのウイルス系統動態の研究は、パンデミックの出現よりも、流行性インフルエンザの継続的な循環と進化に主に焦点を当てている。ウイルスの系統動態研究において中心的な関心事は、流行性インフルエンザA/H3N2の独特な系統樹であり、これは時間の経過とともに存続する単一の主要な幹系統と、わずか1～5年で絶滅する側枝を示している。[40]

選択圧

系統動態学的手法により、インフルエンザウイルスゲノム全体にわたる様々な部位や遺伝子への変異の相対的な選択効果に関する知見が得られました。ヘマグルチニン（HA）の露出部位は、ヒト免疫系の抗体によって認識されるHA上の特定部位への進化に対する強い選択圧が存在することを示唆しています。これらの部位はエピトープ部位と呼ばれます。H3N2インフルエンザの系統解析では、HAタンパク質の推定エピトープ部位は、系統発生の幹において側枝よりも約3.5倍速く進化することが示されています。[41] [42]これは、これらの露出部位に変異を持つウイルスが正の選択の恩恵を受け、そのような変異を持たないウイルスよりもインフルエンザ集団を支配する可能性が高いことを示唆しています。逆に、HAタンパク質の推定非エピトープ部位は、H3系統の幹よりも側枝上で約2倍の速さで進化しており[41] [42]、これらの部位の変異は淘汰を受け、そのような変異を持つウイルスがインフルエンザ集団を支配する可能性が低いことを示しています。このように、系統発生パターンの解析は、根底にある選択力についての洞察を提供します。遺伝子間の部位を組み合わせた同様の解析では、HAとNAはどちらもかなりの正の選択を受ける一方で、内部遺伝子は多型のレベルに比べてアミノ酸固定率が低いことが示されており、正の選択が存在しないことを示唆しています[43] 。

HAのさらなる分析により、強い正の選択を受けている遺伝子として予想されるように、HAの有効集団サイズはウイルス集団の国勢調査サイズに比べて非常に小さいことが示されました。 [44]しかし、インフルエンザゲノム全体では、有効集団サイズの変動は驚くほど少なく、すべての遺伝子がほぼ同じように小さいです。[45] この発見は、セグメント間の再集合が正の選択の作用に比べて十分にゆっくりと起こるため、遺伝子のヒッチハイクによってHAとNAに有益な突然変異が起こり、ゲノムの他のセグメントの連鎖した中立変異の多様性が低下することを示唆しています。

インフルエンザA/H1N1はインフルエンザH3N2よりも有効個体数が大きく、遺伝的多様性も高いことから[45] 、 H1N1はH3N2よりも適応進化が少ないことが示唆されている。この仮説は抗原進化の経験的パターンによって裏付けられている。 1978年から2009年のパンデミック間期にWHOはH1N1に対して9回のワクチン更新を推奨しているのに対し、H3N2に対しては同時期に20回のワクチン更新が推奨されている。[46] さらに、幹と側枝における配列進化のパターン解析から、H1N1はH3N2よりも正の選択が大幅に少ないことが示唆されている。[42] [43]しかし、H3N2とH1N1のこの違いの根底にある進化学的または疫学的原因は依然として不明である。

循環パターン

インフルエンザの個体群の極めて急速な入れ替わりは、インフルエンザの系統の地理的拡散速度も、ある程度急速である必要があることを意味している。サーベイランスデータは、温帯地域で強い季節的流行があり、熱帯地域ではそれほど周期的ではない流行があるという明確なパターンを示している。[47] 北半球と南半球における季節的流行の地理的起源は、この分野における主要な未解決問題であった。しかし、温帯地域の流行は通常、前シーズンの遺伝的多様性内から発生するのではなく、地球規模のリザーバーから発生する。[45] [48]この研究とその後の研究は、インフルエンザの個体群の世界的持続は、ウイルスが流行から流行へと受け継がれることによって推進されており、世界のどの地域でも継続的な持続は見られないことを示唆している。[3] [49]しかし、インフルエンザの世界的ネットワークの特定の構成についてはかなりの議論があり、東アジアと東南アジアのメタ個体群が継続的に世界中にインフルエンザを蔓延させているという仮説がある一方、[48]温帯系統が季節的な流行の終わりに熱帯地方に戻ってくるという、よりグローバルなメタ個体群を主張する別の仮説もある。[3] [49]

これらの系統地理学的研究はすべて、インフルエンザウイルスの世界規模のサンプリングにおける限界という問題を抱えている。例えば、熱帯アフリカとインドの相対的な重要性は未だ明らかにされていない。さらに、これらの研究で用いられた系統地理学的手法（系統地理学的手法のセクションを参照）は、祖先の所在地や移動率を、サンプルが埋め込まれた集団全体ではなく、手近なサンプルのみに基づいて推論している。このため、集団レベルの推論への外挿においては、研究固有のサンプリング手順が懸念される。しかしながら、疫学的シミュレーションと進化シミュレーションを併用した移動率の推定値は、特定地域の大幅なサンプリング不足または過剰に対しても堅牢であるように思われる。[3]これらの問題にさらに十分に対処するには、さらなる方法論の進歩が必要である。

シミュレーションベースのモデル

免疫選択がインフルエンザA/H3N2のヘマグルチニンタンパク質の系統発生をどのように形成するかを解明するための順方向シミュレーションに基づくアプローチは、2000年代初頭から疾患モデラーによって活発に開発されてきた。これらのアプローチには、コンパートメントモデルとエージェントベースモデルの両方が含まれる。インフルエンザの最初のコンパートメントモデルの1つは、互いに部分的な交差免疫を持つ多くの株の動態をシミュレートしたG​​ogとGrenfell [34]によって開発された。彼らは、長い宿主寿命と短い感染期間をパラメータとして、株が自己組織化されたセットを形成し、それが出現して互いに置き換わることを発見した。著者らはシミュレーション結果から系統発生を再構築していないが、彼らが発見した動態は、株多様性の低さと急速な系統ターンオーバーを示すラダー状のウイルス系統発生と一致していた。

Ferguson らによるその後の研究[35]では、インフルエンザの進化の免疫学的および生態学的決定因子をより適切に特定するためにエージェントベースドアプローチを採用しました。著者らは、インフルエンザのヘマグルチニンを、それぞれ 3 つのアミノ酸からなる 4 つのエピトープとしてモデル化しました。彼らは、株特異的免疫のみ（アミノ酸の類似性に基づく株間の部分的な交差免疫を含む）の下では、インフルエンザ A/H3N2 の HA の系統発生は「爆発的な遺伝的多様性」を示すと予想されましたが、これは経験的データとは矛盾するパターンでした。このことから著者らは、一時的な株を超越する免疫の存在を仮定しました。つまり、感染後約 6 か月間は、他のどのインフルエンザ株による再感染に対しても免疫があるというものです。この仮定により、エージェントベースドモデルはインフルエンザ A/H3N2 の HA タンパク質のラダー状の系統発生を再現することができました。

Koelleらの研究[5]は、Smithらの論文[50]の発表を受けて、インフルエンザA/H3N2の進化のダイナミクスを再検証した。この論文では、ウイルスの抗原進化は断続的に起こることが示された。Koelleらが設計した系統動態モデルは、このパターンは多対1の遺伝子型から表現型へのマッピングを反映しており、抗原的に異なるインフルエンザのクラスターの株が高度な遺伝的類似性を共有する可能性があると主張した。ウイルスの遺伝子型からウイルスの表現型（または抗原クラスター）へのマッピングをモデルに組み込むことで、著者らは、株を超越する一般免疫なしに、インフルエンザのHAタンパク質のラダー状系統発生を再現することができた。ラダー状系統発生の再現は、ウイルス集団が繰り返し選択スイープを経ることによって生じた。これらのスイープは集団免疫によって引き起こされ、ウイルスの遺伝的多様性を制限するように機能した。

Gökaydinら[51]は、ウイルス株の遺伝子型をモデル化する代わりに、インフルエンザの進化を抗原クラスター（または表現型）のスケールで考察したコンパートメントシミュレーションモデルを構築した。このモデルは、特定の疫学的条件下では抗原の出現と置換が起こり得ることを示した。こうした抗原動態は、遺伝的多様性が低く、株の継続的なターンオーバーを伴うインフルエンザのラダー状の系統発生と整合すると考えられる。

最近の研究で、ベッドフォードら[52]はエージェントベースモデルを用いて、ユークリッド抗原空間における進化がインフルエンザA/H3N2のHAの系統発生パターン、ならびにウイルスの抗原性、疫学的、および地理的パターンを説明できることを示した。このモデルは、インフルエンザのラダー型系統発生の再現が、ウイルスの変異率と、各変異によって生じる免疫学的距離に大きく依存することを示した。

インフルエンザの系統多様性

インフルエンザの系統発生に関する研究は、ヒトにおける季節性インフルエンザA/H3N2に焦点を当てているが、インフルエンザウイルスは多様な系統発生パターンを示す。インフルエンザA/H3N2のヘマグルチニンタンパク質の系統発生と質的に類似するインフルエンザA/H1N1は、ラダー型の系統発生を示し、どの時点においても遺伝的多様性が比較的低く、系統の入れ替わりが速い。[35]一方、インフルエンザBのヘマグルチニンタンパク質 の系統発生には、ヤマガタ系統とビクトリア系統という2つの系統が存在する。[53] インフルエンザBの個体群動態がこの進化パターンにどのように寄与しているかは不明であるが、あるシミュレーションモデルでは、宿主の感染期間が長くなると、この系統発生パターンを再現することができた。[54]

インフルエンザの遺伝的および抗原的変異は、多様な宿主種間で見られる。宿主集団構造の影響は、馬インフルエンザA/H3N8の進化に見られる。馬インフルエンザA/H3N8のヘマグルチニンは、短い側枝を持つ単一の幹ではなく、地理的に異なる2つの系統に分岐し、アメリカ型ウイルスとヨーロッパ型ウイルスを形成している。[55] [56] これらの2つの系統の進化は、検疫措置の結果として生じたと考えられている。[55] さらに、宿主の免疫応答がウイルスの進化ダイナミクスを調節すると考えられている。 豚インフルエンザA/H3N2は、ヒトに蔓延している同じウイルスの遺伝的進化速度は同程度であるものの、抗原的進化速度はヒトに蔓延している同じウイルスの6倍遅いことが知られている。[57] 水鳥のインフルエンザは「進化の停滞」を示すと仮定されているが[58]、最近の系統学的研究では、これらの宿主の進化の速度はヒトを含む他の宿主の速度と同様であることが示唆されている。[59] これらの場合、宿主の寿命が短いため、抗原ドリフトを効果的に促進するために必要な宿主免疫の構築が妨げられると考えられている。

HIVの系統動態

起源と広がり

HIV-1グループMの世界的な多様性は、 20世紀初頭の中央アフリカでの起源によって形作られています。この流行は20世紀初頭を通して爆発的に拡大し、中央アフリカから複数回の拡散がありました。流行拡大初期の従来の疫学監視データはほとんど存在しませんが、現代の配列データに基づく系統動態解析を使用すれば、流行の開始時期を推定し、初期の増殖率を推定することができます。中央アフリカでのHIV-1の初期の急速な増加は、ウイルスの星型系統発生に反映されており、ほとんどの融合イベントは遠い過去に発生しています。複数の創始者イベントにより、世界のさまざまな地域で優勢なHIV-1グループMの異なるサブタイプが発生しています。サブタイプBは北米と西ヨーロッパで最も蔓延していますが、サブタイプAとCは世界の感染の半分以上を占め、アフリカでよく見られます。[60] HIVのサブタイプは、伝染性、毒性、抗レトロウイルス療法の有効性、および病因においてわずかに異なります。[61]

20世紀初頭、現代のサブタイプの確立に先立つ中央アフリカにおけるHIVの指数関数的増加率は、コアレッセンス法を用いて推定されている。パラメトリック指数関数的増加モデルに基づく複数の推定値は、異なる期間、リスクグループ、サブタイプについて表1に示されている。HIV-1の初期の蔓延は、ノンパラメトリック（「スカイライン」）推定値を用いて特徴付けられている。[62] N e {\displaystyle N_{e}}

初期のHIV亜流行 における推定年間成長率。 N e {\displaystyle N_{e}}
成長率 グループ サブタイプ リスクグループ
0.17 [63] M 該当なし 中央アフリカ
0.27 [64] M C 中央アフリカ
0.48 [65] -0.83 [25] M B 北米/欧州/オーストラリア、MSM
0.068 [66] お 該当なし カメルーン

北米におけるサブタイプBの初期の増加率は非常に高かったが、指数関数的な増加の期間は比較的短く、1980年代半ばから後半にかけて飽和状態に陥った。[2] 一方、HIV-1グループOは比較的まれなグループで、地理的にカメルーン国内に限定され、主に異性間の性行為によって広がるが、サブタイプBやCよりも低い増加率となっている。

50年にわたって採取されたHIV-1の配列は、緩和分子時計系統学的手法を用いて、20世紀初頭頃に種を超えたウイルスがヒトに流入した時期を推定するために用いられてきた。[67] HIV-1の推定TMRCAは、中央アフリカに初めて人口密度の高い大都市が出現した時期と一致している。同様の手法は、世界各地でHIVが発生した時期の推定にも用いられてきた。北米におけるサブタイプBの起源は1960年代と推定されており、1980年代のエイズ流行まで検出されなかった。[25] 現代のサブタイプBの祖先は、当初カリブ海地域に定着し、その後複数回の拡散を経て北米と南米に伝播したという証拠がある。[68] サブタイプCもほぼ同時期にアフリカで発生した。[65]

現代の疫学的ダイナミクス

より短い時間スケールとより微細な地理的スケールでは、HIVの系統樹はリスク行動や性的ネットワークに関連する疫学的ダイナミクスを反映している可能性がある。短期間に都市内で非常に高密度にウイルス配列をサンプリングすることで、現代の流行におけるHIVの伝播パターンの詳細な全体像が明らかになった。新規診断患者のウイルス配列決定は、薬剤耐性変異の監視のために多くの国で日常的に行われており、これらの地域における大規模な配列データデータベースが構築されている。異質な性的ネットワーク内でのHIV伝播は、HIVの系統樹に痕跡を残し、特に系統樹の不均衡を招き、融合イベントを少数の系統に集中させるという証拠がある。[69]

Lewisらは、英国ロンドンで男性と性行為をする男性のHIV配列から推定した系統発生を解析することで、感染期間の最初の約6か月にあたる一次HIV感染（PHI）の短い期間に、感染の伝播が非常に集中しているという証拠を発見した。 [70] Volzらは別の解析で[71]、単純な疫学的ダイナミクスがPHI患者から採取されたウイルスの系統学的クラスター形成を説明できることを発見した。最近感染した患者は、最近感染した他の患者のサンプルと系統学的に近いウイルスを保有している可能性が高い。このようなクラスター形成は、PHI中の感染の激化の初期段階を特徴とする疫学的ダイナミクスのシミュレーションにおける観察結果と一致している。したがって、これらの結果は、HIV感染は感染初期の個人から頻繁に起こるというLewisらの研究結果をさらに裏付けるものとなった。

ウイルスの適応

宿主内でのHIVの進化においては、浄化免疫選択が支配的であるが、宿主間の進化は宿主内の進化とは大部分が切り離されている。[72]免疫選択は、HIVの集団レベルでの系統発生に比較的影響を及ぼさない。その理由は3つある。第一に、性行為による感染時にウイルスの多様性に極端なボトルネックが存在すること。[73]第二に、感染初期において免疫選択が作用する機会を得る前に、感染伝播が起こる傾向があること。[74]最後に、ウイルス株の複製適応度（宿主あたりの伝播数で測定）は、ウイルス学的要因とは大きく関係がなく、宿主集団の行動に大きく依存すること。これには、異質な性行動や薬物使用行動が含まれる。

宿主間および宿主内HIV系統樹。配列はLANL HIV配列データベースからダウンロードした。隣接結合系統樹はAlignment1から推定され、宿主内系統樹は患者2のデータに基づいている。系統樹は、既知のサンプル日付を用いてPath-o-genを用いて再ルートされた。

比較系統解析と流行シミュレーションから、HIVは集団レベルで適応して宿主間の伝染ポテンシャルを最大化するという証拠がいくつか得られている。[75]この適応は中程度の毒性レベルに向かうものであり、宿主の生産寿命（エイズ発症までの時間）と行為あたりの伝染確率とのバランスが取れる。毒性の有用な代理指標はセットポイントウイルス量（SPVL）であり、エイズ発症までの時間と相関している。[76] SPVLは慢性感染中の血液中のウイルス粒子の準平衡力価である。中程度の毒性への適応が可能になるためには、SPVLが遺伝性であり、ウイルスの伝染性と宿主の寿命の間にトレードオフが存在する必要がある。SPVLは、HIVドナーとレシピエントの伝染ペア間で相関することが示されており、[77]それによってSPVLが少なくとも部分的に遺伝性であるという証拠が示されている。性行為1回あたりのHIV感染確率はウイルス量と正の相関関係にあり[78] [79]、感染力と毒性の間にトレードオフが存在することを証明している。したがって、HIVが感染力を最大化するように進化することは理論的に可能である。疫学的シミュレーションと比較系統学的研究は、HIVが最適なSPVL（持続感染性ウイルス）へと適応するには100～150年かかると予測している[80] 。これらの結果は、HIVの感染力と宿主の寿命をSPVLの関数として経験的に推定した値に基づいている。

今後の方向性

これまでの系統動態アプローチは、ほぼ完全にRNAウイルスに焦点を当ててきた。RNAウイルスの突然変異率は、1サイトあたり年間10 −3～ 10 −4回の置換程度であることが多い。 [81] これにより、約1000塩基のサンプルで、採取したウイルスを結び付ける根底にある系譜を推定する上で、かなりの信頼度が得られる。しかし、他の病原体の進化速度は大幅に遅い可能性がある。 単純ヘルペスウイルスなどのDNAウイルスは、桁違いにゆっくりと進化する。[82] これらのウイルスは、それに応じてゲノムが大きい。肺炎球菌や結核などの細菌性病原体は、さらにゆっくりと進化し、ゲノムはさらに大きい。実際、観測されたシステム全体で、ゲノムサイズと突然変異率の間には非常に一般的な負の相関関係が存在する。[83] そのため、RNAウイルス、DNAウイルス、または細菌の全ゲノムをシーケンシングすることでも、同様の系統学的シグナルが得られる可能性が高い。シーケンシング技術の進歩に伴い、病原体の全多様性を対象とした系統動態解析を行うことがますます可能になりつつある。

さらに、配列決定技術の向上により、十分な配列決定の努力があれば感染する準種の完全な多様性を明らかにできるため、宿主内の進化の詳細な調査が可能になります。

参照

参考文献

この記事は、 CC BY 4.0ライセンス（2013年）（査読者レポート） に基づき、以下の文献から改変したものです： Erik M Volz、Katia Koelle、Trevor Bedford （2013年3月21日）。「ウイルス系統動態」。PLOS Computational Biology 9 ( 3 ) e1002947。doi ：10.1371/JOURNAL.PCBI.1002947。ISSN 1553-734X。PMC  3605911。PMID 23555203。Wikidata  Q21045423  。 

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