ベータヘアピン
βヘアピン（ βリボンまたはβ-βユニットとも呼ばれる）は、ヘアピンのような2本のβストランドからなる単純なタンパク質構造モチーフである。このモチーフは、一次構造において隣接し、反平行方向に配向した2本のストランド（一方のシートのN末端が次のシートのC末端に隣接している）で構成され、2～5個のアミノ酸からなる短いループで結合している。βヘアピンは単独で存在する場合もあれば、一連の水素結合ストランドの一部として存在し、全体としてβシートを構成する場合もある。
フランシスコ・ブランコらなどの研究者は、タンパク質NMRを用いて、水溶液中で単離された短いペプチドからβヘアピンが形成されることを示しており、ヘアピンがタンパク質折り畳みの核形成部位を形成できる可能性を示唆している。[ 1 ]
分類
ベータヘアピンはもともと、ループ配列のアミノ酸残基の数のみで分類され、1残基、2残基などと名付けられていました。[ 2 ]しかし、このシステムは、ヘアピンの端を示す残基が互いに一重水素結合しているか二重水素結合しているかを考慮していないため、やや曖昧です。その後、ミルナー・ホワイトとポエットによって、分類の改良方法が提案されました。[ 3 ]ベータヘアピンは、出版物の図1に示すように、4つの異なるクラスに分類されます。各クラスは、可能な限り最小数のループ残基から始まり、ベータシートの水素結合を除去することで、ループサイズが徐々に大きくなります。クラス1の主要なヘアピンは、結合した残基が2つの水素結合を共有する1残基のループです。次に、1 つの水素結合が除去されて 3 残基のループが作成されます。これがクラス 1 の二次ヘアピンです。単結合残基はループ配列にカウントされますが、ループの終了も示すため、このヘアピンは 3 残基ループとして定義されます。次に、この単一の水素結合が除去されて三次ヘアピン、つまり二重結合残基を持つ 5 残基のループが作成されます。このパターンは無限に続き、クラス内のすべてのベータ ヘアピンを定義します。クラス 2 は、2 つの水素結合を共有する終了残基を持つ 2 残基ループで始まる同じパターンに従います。クラス 3 は 3 残基で始まり、クラス 4 は 4 残基で始まります。クラス 5 は、その主要なヘアピンが既にクラス 1 で定義されているため、存在しません。Pi この分類スキームは、さまざまな程度の水素結合を説明するだけでなく、ヘアピンの生物学的挙動についても説明します。単一のアミノ酸の置換によって特定の水素結合が破壊される可能性がありますが、ヘアピンが展開したり、クラスが変更されたりすることはありません。一方、アミノ酸の挿入や欠失は、二次構造におけるβバルジの形成を避けるために、βストランド全体を折り畳み、再形成させる必要がある。この過程でヘアピンのクラスが変化する。アミノ酸置換は最も一般的な変異であるため、タンパク質はβヘアピンの機能に影響を与えずに変換を受ける可能性がある。[ 3 ]
折り畳みと結合のダイナミクス
マイクロドメインが折り畳まれるメカニズムを理解することは、タンパク質全体の折り畳みパターンを解明する上で役立ちます。シニョリンと呼ばれるβヘアピン（プロテオペディアのシニョリンを参照）の研究により、βヘアピンの折り畳みを駆動する段階的な折り畳みプロセスが明らかになりました。このヘアピンは、13,000種類以上の既知のヘアピンと類似した配列特性を持つため、βヘアピン形成のより一般的なモデルとなる可能性があります。ネイティブターン領域の形成は、折り畳みカスケードの開始を知らせる信号であり、ここでネイティブターンとは、最終的な折り畳み構造に存在するターンのことです。
タンパク質全体のフォールディングにおいて、ターンは本来のターン領域ではなく、βヘアピンのCストランドで発生することがあります。このターンはCストランド（C末端につながるβストランド）を伝搬し、本来のターン領域に到達します。本来のターン領域に至る残基間の相互作用が強すぎる場合、逆伝播が発生します。しかし、本来のターンが形成されると、その領域内のプロリンとトリプトファン残基間の相互作用（右図参照）がターンを安定化させ、「ロールバック」や分解を防ぎます。
研究者たちは、ターンはNストランドで発生するものではないと考えている。これは、Nストランドの剛性が増していること（多くの場合、本来のターン領域につながるプロリンによって生じる）と、コンフォメーションの選択肢が少ないためである。最初のターン形成は約1μsで起こる。最初のターンが確立されると、βヘアピンの残りの部分がどのように折り畳まれるかについては、2つのメカニズムが提唱されている。1つは側鎖レベルの再配置を伴う疎水性崩壊、もう1つはより一般的なジッパーのようなメカニズムである。[ 4 ]
βヘアピンループモチーフは多くの高分子タンパク質に見られます。しかし、小さく単純なβヘアピンは単独で存在することもあります。これを分かりやすくするために、Pin1ドメインタンパク質を例として左側に示します。
βシートに富むタンパク質（WWドメインとも呼ばれる）は、プロリンに富むペプチドやリン酸化ペプチドに付着することでタンパク質間相互作用を媒介します。「WW」とは、配列内で保存されている2つのトリプトファン（W）残基を指し、βシートの折り畳みを助け、小さな疎水性コアを形成します。[ 5 ]これらのトリプトファン残基は、下図（右）に赤で示されています。
この酵素は、リガンドの保存されたトリプトファンとプロリンに富む領域との間のファンデルワールス力を介してリガンドと結合する。その後、他のアミノ酸がβヘアピン構造の疎水性コアと会合し、確実な結合を強化する。[ 6 ]
βヘアピンのループ部分自体にもプロリン残基が存在することが一般的です。これは、このアミノ酸が強固で「ターン」形成に寄与するためです。これらのプロリン残基は、下図（左）のPin1 WWドメインの画像において赤い側鎖として確認できます。
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人工的に設計されたベータヘアピン
β-ヘアピン構造をとるペプチドの設計（金属結合、珍しいアミノ酸、ジスルフィド架橋に依存せずに）は大きく進歩し、タンパク質のダイナミクスに関する知見をもたらしました。α-ヘリックスとは異なり、β-ヘアピンは規則的な水素結合パターンでは安定化されません。その結果、初期の試みでは、β-ヘアピンの安定した三次フォールドを得るために少なくとも20～30個のアミノ酸残基が必要でした。しかし、トリプトファン-トリプトファンクロスストランドペアの組み込みによってもたらされる安定性の向上により、この下限は12個のアミノ酸にまで削減されました。2つの非水素結合トリプトファンペアはジッパーのようなモチーフで連結することが示されており、β-ヘアピン構造を安定化させながら水溶性を維持します。トリプトファンジッパー（trpzip）β-ペプチドのNMR構造は、隣接するインドール環間の好ましい相互作用の安定化効果を示しています。[ 7 ]
trpzip β-ヘアピンペプチドの合成には、フォールディングの精密制御を可能にする光スイッチが組み込まれている。ターン内のいくつかのアミノ酸はアゾベンゼンに置換されており、360 nmの光によってトランス型からシス型への構造変化を誘導することができる。アゾベンゼン部分がシス型構造にある場合、アミノ酸残基はβ-ヘアピン構造を形成するように正しく配列する。しかし、トランス型構造ではβ-ヘアピンに適したターン構造が形成されない。[ 8 ]この現象は、フェムト秒吸収分光法を用いてペプチドの構造変化を研究するために利用できる。[ 8 ]
参考文献
- ^ Blanco, FJ; Rivas, G.; Serrano, L. (1994). 「水溶液中で天然の安定βヘアピンに折り畳まれる短い直鎖ペプチド」Nat Struct Biol . 1 (9): 584– 590. doi : 10.1038/nsb0994-584 . PMID 7634098. S2CID 35065527 .
- ^ Sibanda, BL; Blundell, TL; Thorton, JM (1985). 「タンパク質構造におけるベータヘアピンの立体配座」 Nature(ロンドン) 316 170–174.
- ^ a b Milner-White, J.; Poet, R. (1986). 「タンパク質中のβヘアピンの4つのクラス」.生化学ジャーナル240 289–292.
- ^ a b Enemark, Søren; Kurniawan, Nicholas A.; Rajagopalan, Raj (2012年9月11日). 「C末端からの巻き上げによるβヘアピン形成：初期フォールディングダイナミクスのトポロジカルガイダンス」 . Scientific Reports . 2 : 649. Bibcode : 2012NatSR...2E.649E . doi : 10.1038 /srep00649 . PMC 3438464. PMID 22970341 .
- ^ Jager, Marcus; Deechongkit, Songpon; Koepf, Edward K.; Nguyen, Houbi; Gao, Jianmin; Powers, Evan T.; Gruebele, Martin; Kelly, Jeffery W. (2008). 「化学的および生物学的観点から見たβシートフォールディングのメカニズムの理解」. Biopolymers . 90 (6): 751– 758. doi : 10.1002/bip.21101 . PMID 18844292 .
- ^ Kay, BK; Williamson, MP; Sudol, M. プロリンであることの重要性：シグナル伝達タンパク質におけるプロリンリッチモチーフとその関連ドメインとの相互作用. FASEBジャーナル. 2000, 14, 231–241.
- ^ Cochran, Andrea G.; Skelton, Nicholas J.; Starovasnik, Melissa A. (2001年5月8日). 「トリプトファンジッパー：安定なモノマー性βヘアピン」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 98 (10): 5578– 5583. Bibcode : 2001PNAS...98.5578C . doi : 10.1073/pnas.091100898 . ISSN 0027-8424 . PMC 33255. PMID 11331745 .
- ^ a bドン、ショウリャン;レーウェネック、マルクス。シュレイダー、トビアス E.シュライヤー、ヴォルフガング J.ツィント、ヴォルフガング。モロダー、ルイス。クリスチャン・レナー（2006年1月23日）。 「光制御βヘアピンペプチド」。化学 – ヨーロッパのジャーナル。12 (4): 1114–1120。土井: 10.1002/chem.200500986。ISSN 1521-3765。PMID 16294349。
