細胞分化能とは、細胞が他の細胞種に分化する能力のことです。[1] [2] 細胞が分化できる細胞種が多いほど、その分化能は高くなります。分化能は、細胞内の遺伝子活性化能とも呼ばれ、分化能が最も高い細胞を示す全能性から始まり、多能性、多分化能、寡能性、そして最後に単能性へと連続的に変化します。

多能性胚性幹細胞は、胚盤胞内の内部塊細胞として発生します。これらの幹細胞は、胎盤を除く体内のあらゆる組織に分化することができます。桑実胚の細胞のみが全能性を有し、あらゆる組織と胎盤に分化することができます。

全能性

全能性（ラテン語：totipotentia、文字通り 「すべてのものに対する能力」）とは、単一の細胞が分裂して生物内のすべての分化細胞を生み出す能力のことである。胞子や接合子は全能性細胞の例である。[3]細胞分化能のスペクトルにおいて、全能性は最も大きな分化能 を持つ細胞を表し、あらゆる胚細胞だけでなく、あらゆる胚体外組織細胞にも分化することができる。対照的に、多能性細胞は胚細胞にしか分化できない。[4] [5]

完全に分化した細胞は、全能性の状態に戻ることができます。[6]全能性への転換は複雑で、完全には理解されていません。2011年の研究では、細胞が完全に全能性を持つ細胞ではなく、全能性の「複雑な細胞変異体」へと分化する可能性があることが明らかになりました。[7]

ヒト発生モデルは、全能性細胞がどのように発生するかを説明するために使用できます。[8]ヒトの発生は、精子が卵子を受精し、その結果生じた受精卵が単一の全能性細胞である接合子を作成するときに始まります。[9]受精後の最初の数時間で、この接合子は同一の全能性細胞に分裂し、後にヒトの3つの胚葉（内胚葉、中胚葉、または外胚葉）のいずれかに、または胎盤の細胞（細胞栄養芽層または合胞体栄養芽層）に発生します。 16細胞期に達した後、桑実胚の全能性細胞は、最終的に胚盤胞の内部細胞塊または外部栄養芽層のいずれかになる細胞に分化します。 受精後約4日で、細胞分裂の数サイクルの後、これらの全能性細胞は特殊化し始めます。胚性幹細胞の源となる内部細胞塊は多能性を持つようになります。

線虫Caenorhabditis elegansの研究では、 RNA制御を含む複数のメカニズムが、一部の種において発生の異なる段階で全能性を維持する役割を果たしている可能性が示唆されています。[10]ゼブラフィッシュと哺乳類の研究は、miRNAとRNA結合タンパク質（RBP）の相互作用が発生の違いを決定する上でさらに重要であることを示唆しています。[11]

始原生殖細胞

マウスの始原生殖細胞において、全能性に至るゲノムワイドなリプログラミングには、エピジェネティックな痕跡の消去が関与する。リプログラミングは、DNA塩基除去修復酵素経路を介した活性DNA脱メチル化によって促進される。 [12] この経路は、始原生殖細胞におけるCpGメチル化（5mC）の消去を伴い、5mCから5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）への最初の変換を伴う。この反応は、 TET-1および TET-2という10-11ジオキシゲナーゼ酵素の高レベルによって引き起こされる。[13]

多能性

A: ヒト胚性幹細胞（まだ分化していない細胞群）。B
:神経細胞

細胞生物学において、多能性（ラテン語：pluripotentia、文字通り 「多くの（もの）に対する能力」）[14]とは、3つの胚葉（内胚葉（腸、肺、肝臓）、中胚葉（筋肉、骨格、血管、泌尿生殖器、真皮）、外胚葉（神経、感覚、表皮））のいずれか の細胞に分化する能力を持つ幹細胞を指しますが、胎盤や卵黄嚢などの胚体外組織には分化できません。[15]

誘導多能性

人工多能性幹細胞（iPS細胞またはiPSCと略されることが多い）は、特定の遺伝子と転写因子の「強制的な」発現を誘導することによって、通常は成体の体細胞などの非多能性細胞から人工的に誘導された多能性幹細胞の一種である。[16]これらの転写因子は、これらの細胞の状態を決定する上で重要な役割を果たしており、これらの体細胞が初期胚細胞と同じ遺伝情報を実際に保持しているという事実を浮き彫りにしている。[17]細胞を多能性状態に誘導する能力は、2006年にマウス線維芽細胞と4つの転写因子（Oct4、Sox2、Klf4、c- Myc）を使用して初めて開拓された。[18]この技術はリプログラミングと呼ばれ、後に山中伸弥とジョン・ガードンにノーベル生理学・医学賞をもたらした。[19]その後、2007年には、マウス細胞の誘導と同様の方法を用いて、ヒト皮膚線維芽細胞からヒトiPSCの誘導に成功しました。[20]これらの誘導細胞は、胚性幹細胞（ESC）と同様の特性を示しますが、胚を必要としません。ESCとiPSCの類似点としては、多能性、形態、自己複製能力（無限に分裂・複製できる特性）、遺伝子発現などが挙げられます。[21]

エピジェネティック因子は、多能性誘導のための体細胞の再プログラム化にも関与していると考えられています。特定のエピジェネティック因子は、多能性状態を達成するために必要な新たなエピジェネティックマークを獲得するために、体細胞の元のエピジェネティックマークを除去する働きをする可能性があるという理論があります。iPSCではクロマチンも再編成され、ES細胞に見られるクロマチンと同様に、より凝縮性が低く、アクセスしやすい状態になります。ユークロマチンの修飾も一般的であり、これもES細胞に見られるユークロマチンの状態と一致しています。[21]

iPSCはES細胞と非常によく似ているため、医学界や研究界はiPSCに興味を抱いている。iPSCはES細胞と同様の治療効果や応用が期待できるが、その過程で胚を使用するという生命倫理上の議論の的となる物議を醸す使用法がない。体細胞から未分化 iPS細胞への誘導多能性誘導は当初、物議を醸していた胚性幹細胞の使用に終止符を打つものとして歓迎された。しかし、iPSCは潜在的に腫瘍形成性があることが判明し、進歩があったにもかかわらず[16]、米国では最近まで臨床段階の研究には承認されなかった。現在、自己iPSC由来ドーパミン作動性前駆細胞はパーキンソン病の治療試験に使用されている[22] 。iPSC作製時には、低い複製率や早期老化などの障害にも遭遇しており[23]、ES細胞の代替としての使用を妨げている。

複合転写因子の体細胞発現は、他の特定の体細胞の運命（分化転換）を直接誘導することができる。研究者らは、マウス線維芽細胞（結合組織細胞）を完全に機能するニューロンに直接変換できる3つの神経系統特異的転写因子を特定した。[24]この結果は、細胞分化の終末的性質と系統コミットメントの完全性に疑問を投げかけ、適切なツールがあれば、すべての細胞が全能性を持ち、あらゆる種類の組織を形成できることを示唆している。

患者由来のiPSCの医療・治療への応用の可能性としては、一般的に見られる拒絶反応のリスクなしに細胞・組織移植に使用することが挙げられます。iPSCは、疾患研究に不向きな動物モデルやin vitroモデルを置き換える可能性を秘めています。[25]

奇形腫形成アッセイ

嚢胞性卵巣奇形腫

再生医療モデルにおけるES細胞およびiPS細胞の継続的な研究と応用が拡大するにつれ、試験細胞の品質管理が必要とされています。哺乳類ES細胞およびiPS細胞の両方に有効な、広く受け入れられている手法は、奇形腫形成アッセイです。[26]奇形腫は、外胚葉（神経、上皮）、中胚葉（筋肉、骨、軟骨）、内胚葉（腸）の3つの胚葉を形成する能力を特徴とする、（典型的には）良性の腫瘍です。[26]

テラトーマ形成アッセイは、多能性細胞と期待される試験細胞を様々な組織に注入することによって行われます。注入部位としては、免疫不全マウスの腎被膜、精巣内、筋肉内などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。[26] [27]決定された多能性は、試験細胞が3つの異なる胚葉を形成できるテラトーマを形成する能力によって特徴付けられます。

奇形腫形成試験は研究者の間で「ゴールドスタンダード」とみなされているものの、多くの問題が生じています。[26]特に問題となるのは、奇形腫形成に影響を与える具体的な詳細や因子に関する標準化が欠如していることです。標準化の課題としては、移植部位、試験生物（通常はマウス）の年齢、そして試験生物に注入する細胞数などが挙げられます。これらの試験は費用がかかり、運用上の負担も大きく、試験生物を用いることから倫理的な問題も生じています。[26]

この種の検査におけるもう一つの問題は、組織学的判定エラーの可能性である。iPSCに完全に再プログラム化されていない細胞は、特徴的に奇形腫に類似した顕著な細胞塊を形成し、三胚葉を欠いているにもかかわらず多能性細胞と判定される可能性がある。細胞系統や宿主細胞とドナー細胞の標識を追跡する必要性も指摘されている。特定の細胞調製材料は、炎症反応や外来抗原に対する免疫反応を引き起こす可能性がある。これらの反応は、試験細胞の分化を誤って判定する要因となる可能性がある。[26]

フィーダー細胞上で増殖する未処理のヒト多能性幹細胞コロニー（マウス）

ナイーブ多能性状態とプライミング多能性状態

着床前後のエピブラストに関する知見から、多能性を「ナイーブ」と「プライム」の2つの状態に分類する提案がなされており、それぞれ着床前と着床後のエピブラストを表す。 [28]ナイーブからプライムへの連続性は、ナイーブ多能性を制御するSoxOct DNA要素におけるSox2/Oct4二量体形成の減少によって制御される。[29]異なる種のプライムされた多能性幹細胞は、Klf4とSox2を含むカクテル、またはOct4との二量体形成能力を強化したキメラ転写因子「スーパーSox」を用いることで、ナイーブ状態にリセットすることができる。[29]

科学において一般的に用いられる胚性幹細胞（ESC）と呼ばれる基本的な幹細胞は、着床前の上胚葉から得られます。この上胚葉は胎児全体を生成することができ、一つの上胚葉細胞を別の胚盤胞に注入することで、あらゆる細胞系譜に貢献することができます。一方、着床前と着床後の上胚葉の間には、形態の違い（着床後、上胚葉は「卵筒」と呼ばれるカップ状の形状に変化します）や、卵筒の初期段階でX染色体の1つがランダムに不活性化される染色体変化（X不活性化）など、いくつかの顕著な違いが観察されます。[30]この発達の過程で、卵円筒上胚葉細胞は周囲の卵黄嚢と栄養芽層組織を介して線維芽細胞増殖因子、Wntシグナル伝達、その他の誘導因子によって体系的に標的とされ、[31]空間的構成に応じて特異的に指示されるようになっていきます。[32]

もう一つの大きな違いは、着床後エピブラスト幹細胞は胚盤胞キメラに寄与できないことであり[33]、これが他の既知の多能性幹細胞と区別される。このような着床後エピブラストに由来する細胞株はエピブラスト由来幹細胞と呼ばれ、2007年に初めて実験室で生成された。ES細胞とエピブラストはどちらもエピブラストに由来するが、発生の段階が異なっている。着床後エピブラストでは多能性は損なわれておらず、これはエピブラストにおけるNanog、 Fut4 、およびOct-4の発現が体節形成まで保存されていることで示されており[34] 、 Oct-4の誘導発現の途中で元に戻る可能性がある。[35]

植物の本来の多能性

ラナンキュラス・アジアティカス2個体の全能性の例MHNT

非誘導多能性は、特にKareemら2015、Kimら2018、およびRosspopoffら2017によって、根端分裂組織培養において観察されている。この多能性は、PLETHORA 1、PLETHORA 2、PLETHORA 3、PLETHORA 5、PLETHORA 7など、様々な調節因子によって制御されており、これらの発現はKareemによってオーキシン誘発性であることが発見されている。（これらはPLT1、PLT2、PLT3、PLT5、PLT7としても知られ、同名の遺伝子によって発現される。）2019年現在、これは根組織における多能性に関する将来の研究の道を開くものと期待されている。[36]

多能性

造血幹細胞は多分化能の一例です。骨髄系前駆細胞やリンパ系前駆細胞に分化すると、分化能を失い、その系統のあらゆる細胞を生み出す能力を持つ寡分化細胞となります。

多分化能とは、前駆細胞が遺伝子活性化能を有し、異なる細胞種へと分化することを指します。例えば、造血幹細胞はリンパ球、単球、好中球など、複数の血液細胞種へと分化することができますが、 HSCが脳細胞、骨細胞、あるいはその他の非血液細胞種へと分化する能力を有しているかどうかは依然として不明です。[要出典]

多能性細胞に関する研究では、多能性細胞が無関係な細胞種に転換する可能性があることが示唆されています。別の事例では、ヒト臍帯血幹細胞がヒトニューロンに転換されました。[37]多能性細胞を多能性細胞に変換する研究もあります。[38]

多能性細胞は多くのヒト細胞種に存在しますが、すべてのヒト細胞種に見られるわけではありません。多能性細胞は、臍帯血[39]、脂肪組織[40] 、心臓細胞[41] 、 骨髄、そして第三大臼歯に存在する間葉系幹細胞（MSC）[42]に見つかっています。

MSCは、成人の歯の石灰化前の8～10歳臼歯から得られる幹細胞の貴重な供給源となる可能性があります。MSCは骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞へと分化することができます。[43]

寡能性

生物学において、多分化能とは、前駆細胞が少数の細胞種に分化する能力のことです。これは分化能の程度です。多分化能を持つ幹細胞の例としては、リンパ系幹細胞や骨髄系幹細胞が挙げられます。[2] 特にリンパ系細胞は、B細胞やT細胞などの様々な血液細胞を生み出すことができますが、赤血球のような異なる血液細胞の種類を生み出すことはできません。[44]前駆細胞の例としては、内皮細胞と平滑筋細胞の 両方になる能力を持つ血管幹細胞が挙げられます。

単能性

細胞生物学において、単能性細胞とは、1つの幹細胞が1種類の細胞にのみ分化する能力を持つという概念である。[45]現在、真の単能性幹細胞が存在するかどうかは不明である。肝芽細胞は、肝細胞（肝臓の大部分を構成）または胆管細胞（胆管の上皮細胞）に分化し、多分化能を有する。[46]単能性細胞の近い同義語は前駆細胞である。

参照

  • 誘導幹細胞

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  • 多能性幹細胞と多能性幹細胞由来エクソソームを用いた治療法に関するブログ