生物学において、細胞シグナル伝達（イギリス英語ではcell signalling）とは、細胞が自身、他の細胞、そして環境と相互作用するプロセスを指します。細胞シグナル伝達は、原核生物と真核生物の両方において、あらゆる細胞生命の基本的な特性です。通常、シグナル伝達プロセスには、ファーストメッセンジャー（リガンド）、受容体、そしてシグナルそのものという3つの要素が関与します。[1]

生物学では、シグナルは本質的にほとんどが化学的なものです。しかし、圧力、電圧、温度、光などの物理的な合図となることもあります。化学シグナルは、特定の受容体に結合して活性化する能力を持つ分子です。これらの分子はリガンドとも呼ばれ、化学的に多様で、イオン（Na +、K +、Ca 2+など）、脂質（ステロイド、プロスタグランジンなど）、ペプチド（インスリン、ACTHなど）、炭水化物、糖化タンパク質（プロテオグリカン）、核酸などがあります。ほとんどのホルモンがこれらの化学物質のクラスに属するため、ペプチドと脂質リガンドは特に重要です。ペプチドは通常、極性で親水性の分子です。そのため、ペプチドは細胞膜の二重脂質層を自由に拡散することができず、その作用は細胞膜に結合した受容体によって媒介されます。一方、ステロイドホルモンなどの脂溶性の化学物質は、細胞膜を受動的に拡散し、細胞内受容体と相互作用することができます。

細胞シグナル伝達は短距離または長距離で発生する可能性があり（[疑わしい–議論が必要]） 、さらにオートクリン、イントラクリン、ジャクスタクリン、パラクリン、またはエンドクリンに分類されます。オートクリンシグナル伝達は、化学シグナルがシグナル伝達化学物質を産生した同じ細胞に作用するときに発生します。[2]イントラクリンシグナル伝達は、細胞によって産生された化学シグナルが、同じ細胞の細胞質または核にある受容体に作用するときに発生します。[3]ジャクスタクリンシグナル伝達は、物理的に隣接する細胞間で発生します。[4]パラクリンシグナル伝達は、近くの細胞間で発生します。エンドクリン相互作用は、離れた細胞間で発生し、化学シグナルは通常、血液によって運ばれます。[5]

受容体は、複雑なタンパク質、または強固に結合したタンパク質の多量体であり、細胞膜または細胞質、細胞小器官、核などの細胞内部に存在します。受容体は、特定の化学物質に結合するか、物理的因子と相互作用して構造変化を起こすことで、シグナルを検出する能力を持っています。特定の細胞応答を引き起こす能力は、特定のリガンドとその受容体との間の化学的相互作用の特異性によって付与されます。受容体は、細胞膜受容体と細胞内受容体に大別されます。

Gタンパク質共役受容の図

細胞膜受容体はさらに、イオンチャネル結合受容体、G タンパク質共役受容体、酵素結合受容体に分類できます。

  • イオンチャネル受容体は、リガンド活性化ゲート機能を持つ大型の膜貫通タンパク質です。これらの受容体が活性化されると、特定のイオンの細胞膜通過を許可または遮断します。圧力や温度などの物理的刺激によって活性化される受容体のほとんどは、このカテゴリーに属します。
  • Gタンパク質受容体は、細胞膜内に埋め込まれた多量体タンパク質です。これらの受容体は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、そして細胞内ドメインを有しています。細胞外ドメインは特定のリガンドとの相互作用を担い、細胞内ドメインは一連の化学反応の開始を担い、最終的には受容体によって制御される特定の細胞機能を引き起こします。
  • 酵素結合受容体は膜貫通タンパク質であり、特定のリガンドとの結合を担う細胞外ドメインと、酵素活性または触媒活性を有する細胞内ドメインを有します。活性化されると、酵素活性部分は特定の細胞内化学反応を促進する役割を担います。

細胞内受容体は異なる作用機序を有します。通常、ステロイドホルモンなどの脂溶性リガンドに結合し、これらのリガンドは細胞膜を受動的に拡散します。これらのリガンドは、特定の細胞質トランスポーターに結合し、ホルモン-トランスポーター複合体を核内へと輸送します。核内では、特定の遺伝子が活性化され、特定のタンパク質の合成が促進されます。

シグナル伝達経路のエフェクター成分は、シグナル伝達から始まります。このプロセスでは、シグナルが受容体と相互作用することで、細胞内で一連の分子イベントが開始され、シグナル伝達プロセスの最終的な効果につながります。通常、最終的な効果は、イオンチャネル（リガンド依存性イオンチャネル）の活性化、または細胞全体にシグナルを伝播するセカンドメッセンジャーシステムカスケードの開始です。セカンドメッセンジャーシステムはシグナルを増幅または調整することができ、いくつかの受容体が活性化されると、複数のセカンドメッセンジャーが活性化され、それによって最初のシグナル（ファーストメッセンジャー）が増幅されます。これらのシグナル伝達経路の下流効果には、タンパク質分解切断、リン酸化、メチル化、ユビキチン化などの追加の酵素活性が含まれる場合があります。

シグナル伝達分子は、さまざまな生合成経路から合成され、受動輸送または能動輸送によって、あるいは細胞損傷によっても放出されます。

各細胞は特定の細胞外シグナル分子に反応するようにプログラムされており、発達、組織修復、免疫、そして恒常性維持の基盤となっています。シグナル伝達の相互作用におけるエラーは、がん、自己免疫、糖尿病などの疾患を引き起こす可能性があります。

分類範囲

細菌などの多くの小型生物では、クオラムセンシングにより、個体群が十分な密度に達した場合にのみ活動を開始することができます。この細胞間のシグナル伝達は、海洋細菌であるアリイビブリオ・フィッシャーリ（Aliivibrio fischeri）で初めて観察されました。この細菌は、個体群が十分な密度に達したときに発光します。 [6]このメカニズムには、シグナル分子の産生と検出、そしてそれに応じた遺伝子転写の調節が含まれます。クオラムセンシングは、グラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方で、また種内および種間でも機能します。[7]

粘菌では、個々の細胞がアクラシンと呼ばれる化学シグナルの影響を受けて集合し、子実体を形成し、最終的には胞子を形成します。個体は化学勾配に引き寄せられて化学走性運動によって移動します。一部の種は環状AMPをシグナルとして利用しますが、ポリスフォンディリウム・ビオラセウム（Polysphondylium v​​iolaceum）のようにグロリンと呼ばれるジペプチドを利用する種もあります。[8]

植物や動物では、細胞間のシグナル伝達は細胞外空間への放出（パラクリンシグナル伝達（短距離）と内分泌シグナル伝達（長距離）に分かれる）か、ノッチシグナル伝達などのジャクスタクリンシグナル伝達として知られる直接接触によって起こる。[9]オートクリンシグナル伝達はパラクリンシグナル伝達の特殊なケースであり、分泌細胞は分泌されたシグナル伝達分子に反応する能力を持っている。[10] シナプスシグナル伝達はニューロンと標的細胞間のパラクリンシグナル伝達（化学シナプスの場合）またはジャクスタクリンシグナル伝達（電気シナプスの場合）の特殊なケースである。

細胞外シグナル

合成と放出

細胞外シグナル伝達のさまざまな種類

多くの細胞シグナルは、1つの細胞から放出され、別の細胞と接触するために移動する分子によって運ばれます。シグナル分子は、脂質、リン脂質、アミノ酸、モノアミン、タンパク質、糖タンパク質、ガスなど、いくつかの化学的クラスに属することができます。表面受容体に結合するシグナル分子は一般に大きく親水性（例：TRH、バソプレシン、アセチルコリン）ですが、細胞に入るシグナル分子は一般に小さく疎水性（例：グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、コレカルシフェロール、レチノイン酸）です。しかし、両方に対する重要な例外は数多くあり、同じ分子が表面受容体経由または内分泌様式の両方で作用して異なる効果をもたらすことがあります。[10]動物細胞では、特殊な細胞がこれらのホルモンを放出し、循環系を介して体の他の部分に送ります。次に、ホルモンは標的細胞に到達し、標的細胞はホルモンを認識して反応し、結果を生み出します。これは内分泌シグナル伝達としても知られています。植物成長調整物質、あるいは植物ホルモンは、細胞内を移動したり、ガスとして空気中に拡散したりして標的に到達します。[11] 硫化水素は人体の一部の細胞で少量生成され、様々な生物学的シグナル伝達機能を有しています。現在、人体においてシグナル伝達分子として作用することが知られている硫化水素ガスは、他に一酸化窒素と一酸化炭素の2種類のみです。[12]

エキソサイトーシス

エキソサイトーシスは、細胞が神経伝達物質やタンパク質などの分子を細胞外に輸送するプロセスです。能動輸送機構であるエキソサイトーシスは、物質を輸送するためにエネルギーを必要とします。エキソサイトーシスと、その対極にあるエンドサイトーシス（物質を細胞内に取り込むプロセス）は、すべての細胞で利用されています。なぜなら、細胞にとって重要な化学物質のほとんどが大きな極性分子であり、受動輸送では細胞膜の疎水性部分を通過できないためです。エキソサイトーシスは大量の分子を放出するプロセスであり、バルク輸送の一形態です。エキソサイトーシスは、ポロソームと呼ばれる細胞膜の分泌ポータルを介して起こります。ポロソームは、細胞膜にあるカップ型のリポタンパク質構造で、分泌小胞が一時的にドッキングして融合し、小胞内の内容物を細胞から放出します。[13]

神経伝達において、神経伝達物質は通常、シナプス小胞からエキソサイトーシスによってシナプス間隙に放出されますが、膜輸送タンパク質を介した逆輸送によっても神経伝達物質が放出されることがあります。[要出典]

細胞シグナル伝達の種類

オートクリン

オートクリンシグナルとパラクリンシグナルの違い

オートクリンシグナル伝達は、細胞が分泌するホルモンまたは化学伝達物質（オートクリン因子と呼ばれる）が、同じ細胞上のオートクリン受容体に結合し、細胞自体に変化をもたらすことを伴います。[14]これは、パラクリンシグナル伝達、イントラクリンシグナル伝達、または古典的な内分泌シグナル伝達と対比されます。

内分泌

細胞内分泌シグナル伝達では、シグナル伝達物質は細胞内で産生され、細胞外に分泌されることなく細胞質または核内の受容体に結合します。細胞外に分泌されないという点が、細胞内分泌シグナル伝達をオートクリンシグナル伝達などの他の細胞シグナル伝達機構と区別するものです。オートクリンシグナル伝達とイントラクリンシグナル伝達のいずれにおいても、シグナルはそれを産生した細胞に作用します。[15]

ジャクスタクリン

ジャクスタクリンシグナル伝達は、多細胞生物における細胞間または細胞外マトリックス間のシグナル伝達の一種であり、密接な接触を必要とします。以下の3つのタイプがあります。

この画像は、細胞シグナル伝達のさまざまなタイプを示しています
  1. 膜リガンド（タンパク質、オリゴ糖、脂質）と2つの隣接する細胞の膜タンパク質が相互作用します。
  2. 連絡接合部は、隣接する 2 つの細胞の細胞内区画を連結し、比較的小さな分子の通過を可能にします。
  3. 細胞外マトリックス糖タンパク質と膜タンパク質が相互作用します。

さらに、細菌などの単細胞生物において、ジャクスタクリンシグナル伝達は膜接触による相互作用を意味します。ジャクスタクリンシグナル伝達は、いくつかの成長因子、サイトカイン、ケモカインなどの細胞シグナルにおいて観察されており、免疫応答において重要な役割を果たしています。直接的な膜接触を介したジャクスタクリンシグナル伝達は、発達期[16]および成体脳[17]の両方において、神経細胞体とミクログリアの運動突起の間でも存在します。

パラクリン

この画像は、分泌細胞がシグナル分子を放出し、それが拡散して近くの標的細胞に細胞反応を引き起こすパラクリンシグナル伝達を示している。

傍分泌シグナル伝達では、細胞がシグナルを生成して近傍細胞に変化を誘発し、それらの細胞の挙動を変化させます。傍分泌因子として知られるシグナル伝達分子は、循環器系を介してかなり長い距離を移動するホルモンである内分泌因子による細胞シグナル伝達、傍分泌相互作用、そして自己分泌シグナル伝達とは対照的に、比較的短い距離（局所作用）で拡散します。傍分泌因子を産生する細胞は、それらを細胞外に直接分泌します。その後、因子は近傍細胞へと移動し、そこで受容される因子の濃度勾配によって結果が決定されます。しかし、傍分泌因子が移動できる正確な距離は不明です。

レチノイン酸などのパラクリンシグナルは、放出細胞の近くの細胞のみを標的とします。[18] 神経伝達物質はパラクリンシグナルのもう一つの例です。

一部のシグナル分子は、ホルモンと神経伝達物質の両方の働きをします。例えば、エピネフリンとノルエピネフリンは副腎から放出され、血流によって心臓へ運ばれるとホルモンとして機能します。ノルエピネフリンはニューロンによって産生され、脳内で神経伝達物質として機能します。[19] エストロゲンは卵巣から放出され、ホルモンとして機能したり、傍分泌または自己分泌シグナル伝達を介して局所的に作用したりします。[20]

パラクリンシグナル伝達は誘導された細胞において多様な反応を引き起こしますが、ほとんどのパラクリン因子は比較的合理化された受容体と経路のセットを利用しています。実際、体内の様々な臓器、さらには異なる種間でも、異なる発達において同様のパラクリン因子のセットを利用することが知られています。 [21]高度に保存された受容体と経路は、類似した構造に基づいて、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリー、ヘッジホッグファミリー、Wntファミリー、およびTGF-βスーパーファミリーの4つの主要なファミリーに分類できます。パラクリン因子がそれぞれの受容体に結合すると、シグナル伝達カスケードが開始され、異なる反応が引き起こされます。

内分泌

この画像は内分泌シグナル伝達を示しています。内分泌シグナル伝達とは、内分泌腺がホルモンを生成し、血流に放出されて、遠くの標的細胞まで移動し、特定の受容体に結合して細胞反応を引き起こすプロセスです。

内分泌シグナルはホルモンと呼ばれます。ホルモンは内分泌細胞によって産生され、血液を介して体の各部位に到達します。特定のホルモンに反応できる細胞を限定することで、シグナル伝達の特異性を制御することができます。内分泌シグナル伝達とは、生物の内分泌腺から循環器系へ直接、遠隔の標的臓器を調節する過程を指します。脊椎動物では、視床下部が全ての内分泌系の神経制御中枢です。ヒトでは、主要な内分泌腺は甲状腺と副腎です。内分泌系とその疾患の研究は内分泌学として知られています。

受容体

膜貫通受容体の動作原理

細胞は、受容体と呼ばれるタンパク質群を介して近傍細胞から情報を受け取ります。受容体は、何らかの分子（リガンド）と結合したり、光、機械的温度、圧力などの物理的因子と相互作用したりします。受容は、標的細胞（シグナル分子に特異的な受容体タンパク質を持つ任意の細胞）が、通常は小さな水溶性分子の形で、細胞表面の受容体タンパク質への結合を介してシグナルを検出したときに発生します。または、細胞内に入ったシグナル分子は、細胞内受容体やその他の要素に結合したり、細胞内分泌シグナル伝達のように酵素活性（ガスなど）を刺激したりします。

シグナル伝達分子は、細胞表面受容体へのリガンドとして標的細胞と相互作用するか、細胞膜を貫通して細胞内に入り込むか、または内分泌シグナル伝達のためにエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる。これは通常、セカンドメッセンジャーの活性化につながり、さまざまな生理学的効果につながる。多くの哺乳類では、初期胚細胞が子宮細胞とシグナルを交換する。[22]ヒトの消化管では、細菌が互いに、またヒトの上皮細胞や免疫系細胞とシグナルを交換する。[23]酵母菌サッカロミセス・セレビシエは交配時に、一部の細胞がペプチドシグナル（交配因子フェロモン）を環境に送る。交配因子ペプチドは他の酵母細胞の細胞表面受容体に結合し、交配の準備を誘導する可能性がある。[24]

細胞表面受容体

細胞表面受容体は単細胞生物および多細胞生物の生物学的システムにおいて重要な役割を果たしており、これらのタンパク質の機能不全や損傷は、癌、心臓病、喘息と関連しています。[25]これらの膜貫通受容体は、特定のリガンドが結合すると構造を変化させるため、細胞外から細胞内へ情報を伝達することができます。主な種類としては、イオンチャネル結合受容体、Gタンパク質共役受容体、酵素結合受容体の3つがあります。

イオンチャネル受容体

グルタミン酸拮抗薬に結合したAMPA受容体。アミノ末端、リガンド結合、膜貫通ドメインを示す。PDB : 3KG2

イオンチャネル結合受容体は、膜貫通 イオンチャネルタンパク質のグループであり、神経伝達物質などの化学伝達物質（リガンド）の結合に反応してNa +、K +、Ca 2+、Clなどのイオンが膜を通過できるように開きます。[26] [27] [28]

シナプス前ニューロンが興奮すると、小胞からシナプス間隙へ神経伝達物質が放出されます。この神経伝達物質はシナプス後ニューロンにある受容体に結合します。これらの受容体がリガンド依存性イオンチャネル（LIC）である場合、結果として生じる構造変化によってイオンチャネルが開き、細胞膜を介したイオンの流れが生じます。その結果、興奮性受容体反応の場合は脱分極が、抑制性受容体反応の場合は過分極が起こります。

これらの受容体タンパク質は、通常、イオン孔を含む膜貫通ドメインと、リガンド結合場所（アロステリック結合部位）を含む細胞外ドメインの少なくとも2つの異なるドメインで構成されています。このモジュール性により、タンパク質の構造を見つけるための「分割統治」アプローチ（各ドメインを個別に結晶化）が可能になりました。シナプスに位置するこのような受容体の機能は、シナプス前放出神経伝達物質の化学信号をシナプス後電気信号に直接かつ非常に迅速に変換することです。多くのLICは、アロステリックリガンド、チャネルブロッカー、イオン、または膜電位によってさらに調整されます。LICは、進化的関係のない3つのスーパーファミリーに分類されます。システインループ受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、およびATP依存性チャネルです。

Gタンパク質共役受容体

AG 細胞膜内のタンパク質共役受容体

Gタンパク質共役受容体は、進化的に関連するタンパク質の大きなグループであり、細胞表面受容体として細胞外の分子を検知し、細胞応答を活性化します。Gタンパク質と共役し、細胞膜を7回通過することから、7回膜貫通型受容体と呼ばれます。Gタンパク質は、活性化された受容体から標的へシグナルを伝達する「仲介者」として機能し、間接的に標的タンパク質を制御します。[29] リガンドは、細胞外N末端およびループ（例：グルタミン酸受容体）、または膜貫通ヘリックス内の結合部位（ロドプシン様ファミリー）に結合します。これらはすべてアゴニストによって活性化されますが、空の受容体が自発的に自己活性化することも観察されます。[29]

Gタンパク質共役受容体は、酵母、襟鞭毛藻類[30]、および動物を含む真核生物にのみ存在します。これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあり、その大きさは小分子からペプチド、巨大タンパク質まで多岐にわたります。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しています。

Gタンパク質共役受容体が関与するシグナル伝達経路は主に2つあります。cAMPシグナル経路とホスファチジルイノシトールシグナル経路です。[31]リガンドがGPCRに結合すると、GPCRの構造変化が起こり、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能するようになります。その後、GPCRはGタンパク質に結合したGDPをGTPと交換することで、関連するGタンパク質を活性化することができます。その後、Gタンパク質のαサブユニットは結合したGTPとともにβサブユニットおよびγサブユニットから解離し、αサブユニットの種類（G αs、G αi/o、G αq/11、G α12/13）に応じて、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらなる影響を与えたり、機能性タンパク質を直接標的としたりすることができます。[32] : 1160 

Gタンパク質共役受容体は重要な薬剤ターゲットであり、米国食品医薬品局（FDA）が承認した薬剤全体の約34％[33]がこのファミリーの108のメンバーをターゲットにしています。これらの薬剤の全世界での売上高は、2018年の時点で1,800億米ドルと推定されています。[33] GPCRは現在市場に出回っている薬剤の約50％のターゲットであると推定されています。これは主に、精神疾患、内分泌疾患を含む代謝疾患、ウイルス感染を含む免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、感覚疾患、癌など、多くの疾患に関連するシグナル伝達経路に関与しているためです。鎮痛剤などをもたらすGPCRと多くの内因性および外因性物質との関連はずっと以前に発見されており、これは医薬品研究のもう1つのダイナミックに発展している分野です。[29]

酵素結合受容体

VEGF受容体は酵素結合受容体の一種であり、具体的にはチロシンキナーゼ受容体である。

酵素結合受容体（または触媒受容体）は膜貫通受容体であり、細胞外リガンドによって活性化されると細胞内で酵素活性を引き起こします。 [34]したがって、触媒受容体は酵素機能、触媒機能、受容体機能の両方を備えた膜貫通タンパク質です。[35]

これらは、細胞外リガンド結合ドメインと触媒機能を有する細胞内ドメインという2つの重要なドメインと、単一の膜貫通ヘリックスを有する。シグナル分子は細胞外の受容体に結合し、細胞内の受容体に存在する触媒機能の構造変化を引き起こす。[要出典]酵素活性の例としては、以下が挙げられる。

細胞内受容体

細胞内受容体は細胞質、核内に自由に存在し、また細胞小器官や膜に結合することもあります。例えば、核受容体やミトコンドリア受容体の存在はよく知られています。[37]細胞内受容体へのリガンドの結合は、通常、細胞内で反応を引き起こします。細胞内受容体はしばしば一定の特異性を持ち、これにより受容体は対応するリガンドに結合すると特定の反応を開始することができます。[38]細胞内受容体は通常、脂溶性分子に作用します。受容体はDNA結合タンパク質のグループに結合します。結合すると、受容体-リガンド複合体は核に移行し、そこで遺伝子発現のパターンを変化させます。[要出典]

ステロイドホルモン受容体は、標的細胞の核、細胞質、そして細胞膜上に存在します。これらは一般的に細胞内受容体（典型的には細胞質または核内）であり、ステロイドホルモンのシグナル伝達を開始し、数時間から数日かけて遺伝子発現の変化をもたらします。最も研究されているステロイドホルモン受容体は、核受容体サブファミリー3（NR3）のメンバーであり、これにはエストロゲン受容体（NR3A群）[39]と3-ケトステロイド受容体（NR3C群）[40]が含まれます。 核受容体に加えて、いくつかのGタンパク質共役受容体とイオンチャネルが、特定のステロイドホルモンの細胞表面受容体として機能します。

受容体ダウンレギュレーションのメカニズム

受容体を介したエンドサイトーシスは、受容体を「オフ」にする一般的な方法です。エンドサイトーシスによるダウンレギュレーションは、受容体シグナル伝達を低下させる手段と考えられています。[41]このプロセスでは、リガンドが受容体に結合し、被覆小胞の形成が引き起こされます。被覆小胞は被覆小胞に変換され、エンドソームへと輸送されます。

受容体のリン酸化は、受容体のダウンレギュレーションのもう一つのタイプです。生化学的変化は、受容体のリガンドに対する親和性を低下させる可能性があります。[42]

受容体の感受性の低下は、受容体が長期間占有されることによって起こります。その結果、受容体はシグナル分子に反応しなくなります。多くの受容体は、リガンド濃度に応じて変化する能力を持っています。[43]

シグナル伝達経路

受容体タンパク質はシグナル分子に結合すると、何らかの変化を起こし、伝達プロセスを開始します。伝達は単一のステップで起こる場合もあれば、一連の異なる分子における一連の変化（シグナル伝達経路と呼ばれる）として起こる場合もあります。これらの経路を構成する分子はリレー分子として知られています。伝達段階の多段階プロセスは、多くの場合、リン酸基の付加または除去によるタンパク質の活性化、あるいはメッセンジャーとして機能する他の小分子やイオンの放出で構成されます。シグナルの増幅は、この多段階シーケンスの利点の1つです。その他の利点としては、より単純なシステムよりも多くの制御の機会があること、そして単細胞生物と多細胞生物の両方において応答を微調整できることなどが挙げられます。[11]

場合によっては、リガンドが受容体に結合することによって引き起こされる受容体活性化は、リガンドに対する細胞の応答と直接結びついています。例えば、神経伝達物質GABAは、イオンチャネルの一部である細胞表面受容体を活性化することができます。GABAがニューロン上のGABA A受容体に結合すると、受容体の一部である塩素イオン選択性イオンチャネルが開きます。GABA A受容体の活性化により、負に帯電した塩素イオンがニューロン内に移動できるようになり、ニューロンの活動電位発生能力が阻害されます。しかし、多くの細胞表面受容体では、リガンド-受容体相互作用は細胞の応答と直接結びついていません。活性化された受容体は、リガンドが細胞の行動に及ぼす最終的な生理学的効果が生じる前に、まず細胞内の他のタンパク質と相互作用する必要があります。多くの場合、受容体活性化後には、相互作用する複数の細胞タンパク質の連鎖の挙動が変化することが知られています。受容体活性化によって引き起こされる一連の細胞変化は、シグナル伝達機構またはシグナル伝達経路と呼ばれます。[44]

シグナル伝達経路の主要構成要素（MAPK/ERK経路を示す）

より複雑なシグナル伝達経路は MAPK/ERK 経路であり、これは外部シグナルによって誘導される細胞内のタンパク質間相互作用の変化に関係する。多くの成長因子は細胞表面の受容体に結合し、細胞を刺激して細胞周期を進行させ分裂させる。これらの受容体のいくつかはキナーゼであり、リガンドに結合すると自分自身および他のタンパク質をリン酸化を開始する。このリン酸化によって異なるタンパク質の結合部位が生成され、タンパク質間相互作用が誘導される。この場合、リガンド (上皮成長因子、または EGF と呼ばれる) が受容体 ( EGFRと呼ばれる) に結合します。これにより受容体が活性化され、自分自身がリン酸化されます。リン酸化受容体はアダプタータンパク質( GRB2 ) に結合し、これがシグナルをさらに下流のシグナル伝達プロセスに結合します。たとえば、活性化されるシグナル伝達経路の 1 つは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK) 経路と呼ばれます。この経路において「MAPK」と表記されているシグナル伝達構成要素は、元々は「ERK」と呼ばれていたため、この経路はMAPK/ERK経路と呼ばれています。MAPKタンパク質は酵素であり、転写因子MYCなどの標的タンパク質にリン酸を付加することで遺伝子転写を変化させ、最終的には細胞周期の進行を誘導するタンパク質キナーゼです。多くの細胞タンパク質は、このシグナル伝達経路を開始する成長因子受容体（EGFRなど）の下流で活性化されます。[要出典]

いくつかのシグナル伝達経路は、細胞が受け取るシグナルの量に応じて異なる反応を示します。例えば、ヘッジホッグタンパク質は、存在するヘッジホッグタンパク質の量に応じて異なる遺伝子を活性化します。[要出典]

複雑な多成分シグナル伝達経路は、フィードバック、シグナル増幅、および1つの細胞内での複数のシグナルとシグナル伝達経路間の相互作用の機会を提供します。[要出典]

特定の細胞応答は、細胞シグナル伝達の最終段階で伝達されたシグナルの結果です。この応答は、本質的には体内に存在するあらゆる細胞活動に当てはまります。細胞骨格の再編成を促したり、酵素による触媒作用として作用したりすることさえあります。細胞シグナル伝達のこれらの3つの段階はすべて、適切な細胞が指示通りに、適切なタイミングで、そして生体内の他の細胞や自身の機能と同期して行動することを保証します。最終的に、シグナル経路の終結は細胞活動の調節につながります。この応答は、細胞の核または細胞質で起こります。シグナル伝達経路の大部分は、核内の特定の遺伝子のオン/オフを切り替えることで タンパク質合成を制御します。 [45]

細菌などの単細胞生物では、シグナル伝達は仲間を休眠状態から「活性化」したり、毒性を高めたり、バクテリオファージから身​​を守ったりするために利用されます。[46]社会性昆虫にも見られるクオラムセンシングでは、個々のシグナルの多様性が正のフィードバックループを形成し、協調的な反応を生み出す可能性があります。この文脈では、シグナル伝達分子はオートインデューサーと呼ばれます。[47] [48] [49]このシグナル伝達機構は、単細胞生物から多細胞生物への進化に関与している可能性があります。[47] [50]細菌もまた、接触依存性シグナル伝達を利用しており、特に増殖を制限するために利用されています。[51]

多細胞生物が用いるシグナル分子は、しばしばフェロモンと呼ばれます。フェロモンには、危険を警告したり、食料の供給を知らせたり、繁殖を助けたりする働きがあります。[52]

短期的な細胞反応

遺伝子活性の調節

細胞応答につながるシグナル伝達経路

ノッチシグナル伝達経路

隣接細胞間のNotchを介したジャクスタクリンシグナル

Notchは受容体として機能する細胞表面タンパク質である。動物は、 Notch受容体と特異的に相互作用し、細胞表面にNotchを発現する細胞の応答を刺激するシグナル伝達タンパク質をコードする遺伝子の小さなセットを持っている。受容体を活性化（または場合によっては阻害）する分子は、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、および成長因子に分類でき、一般に受容体リガンドと呼ばれる。Notch受容体相互作用のようなリガンド受容体相互作用は、細胞シグナル伝達機構とコミュニケーションを担う主要な相互作用として知られている。[55] Notchは、隣接細胞に発現するリガンドの受容体として機能する。受容体には細胞表面タンパク質もあれば、細胞内部に見られるものもある。例えば、エストロゲンは膜の脂質二重層を通過できる疎水性分子である。内分泌系の一部として、様々な細胞タイプの細胞内エストロゲン受容体は、卵巣で産生されるエストロゲンによって活性化され得る。[要引用]

Notchを介したシグナル伝達の場合、シグナル伝達機構は比較的単純です。図2に示すように、Notchの活性化は、プロテアーゼによってNotchタンパク質を変化させます。Notchタンパク質の一部は細胞表面膜から遊離し、遺伝子制御に関与します。細胞シグナル伝達研究は、様々な細胞種における受容体と、受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の構成要素の空間的および時間的ダイナミクスを研究することを伴います。[56] [57]単一細胞質量分析法の新しい手法は、単一細胞解像度でのシグナル伝達研究を可能にすることが期待されています。[58]

ノッチシグナル伝達では、細胞間の直接接触により、胚発生中の細胞分化を正確に制御することができます。線虫Caenorhabditis elegansでは、発達中の生殖腺の2つの細胞はそれぞれ、最終分化するか、分裂を続ける子宮前駆細胞になる可能性が等しくあります。どちらの細胞が分裂を続けるかの選択は、細胞表面シグナルの競合によって制御されます。ある細胞は、隣接する細胞のノッチ受容体を活性化する細胞表面タンパク質をより多く産生することになります。これにより、分化する細胞ではノッチの発現が減少し、幹細胞として継続する細胞の表面ではノッチが増加するフィードバックループまたはシステムが活性化されます。[59]

参照

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