ツベクラーレの主な供給源であり、薬用クラーレを構成するアルカロイドであるD-ツボクラーリン（DTC）の主な供給源であるChondrodendron tomentosum
カラバッシュクラーレの主な供給源であり、その主な有効成分であるアルカロイドのトキシフェリンであるStrychnos属のStrychnos toxifera

クラーレ（/ k ʊ ˈ r ɑːr i /または/ k j ʊ ˈ r ɑːr i / ; kuu- RAH -reeまたはkyuu- RAH -ree ）は、植物抽出物由来の様々なアルカロイド 矢毒の一般名です。中南米の先住民が狩猟や治療目的で麻痺剤として使用しており、クラーレは傷口に付着するか、直接血流に取り込まれた場合にのみ活性化します。経口摂取した場合は活性化しません。

クラーレは、数十種類ある植物の樹皮を煮沸して作られ、矢やダーツの先端に塗ることができる濃い色のペースト状になります

これらの毒は骨格筋の衰弱を引き起こし、十分な量を投与すると、横隔膜麻痺による窒息死に至ります。医学では、クラーレは破傷風やストリキニーネ中毒の治療薬として、また外科手術の麻痺剤として使用されてきました。

歴史

「クラーレ」という言葉は、ガイアナのマクシ族のカリブ語である「wurari」に由来しています。 [1]これは、カリブ語で「mawa cure（マワを治す）」という意味で、学名Strychnos toxiferaとして知られるマワのつる植物に由来しています。[要出典]クラーレは、先住民の間ではampi、woorari、woorara、woorali、wourali、wouralia、ourare、ourari、urare、urari、uiraryとしても知られています。名詞「curare」は、ラテン語の動詞「curare」（「癒す、治す、世話をする」）と混同しないでください。

分類

1895年、薬理学者ルドルフ・ベームは、様々なアルカロイド毒を、その調合に使用される容器に基づいて分類しようとしました。彼は、クラーレは以下に示すように3つの主要なタイプに分類できると考えました。しかし、クラーレは一見便利そうに見えましたが、急速に時代遅れになってしまいました。植物収集家のリチャード・ギルは、先住民がクラーレの調合に様々な容器を使い始めていることを発見し、ベームの分類基準は無効となりました。[2]

  • 竹クラーレ：主に毒素D-ツボクラリンから成り、中空の竹の管に詰められて発見されています。竹クラーレは、ツボクラーレ属やウミツバチ科の他の属に由来します。LD50値によると、竹クラーレは最も毒性が強いと考えられています。
  • Pot curare: Mainly composed of alkaloid components protocurarine (the active ingredient), protocurine (a weak toxicity), and protocuridine (non-toxic) from both Menispermaceae and Loganiaceae/­Strychnaceae. This subtype was originally found packed in terra cotta pots.
  • Calabash or gourd curare: Mainly composed of C toxiferine I, this poison, derived from Loganiaceae/­Strychnaceae alone, was originally packed into hollow gourds.

Manske also observed in his 1955 The Alkaloids:

The results of the early [pre-1900] work were very inaccurate because of the complexity and variation of the composition of the mixtures of alkaloids involved [...] these were impure, non-crystalline alkaloids [...] Almost all curare preparations were and are complex mixtures, and many of the physiological actions attributed to the early curarizing preparations were undoubtedly due to impurities, particularly to other alkaloids present. The curare preparations are now considered to be of two main types, those from Chondrodendron or other members of the Menispermaceae family and those from Strychnos, a genus of the Loganiaceae [ now Strychnaceae ] family. Some preparations may contain alkaloids from both [...] and the majority have other secondary ingredients.[2]

Hunting uses

Curare was used as a paralyzing poison by many South American indigenous people. Since it was too expensive to be used in warfare, curare was mainly used for hunting.[3] The prey was shot by arrows or blowgun darts dipped in curare, leading to asphyxiation owing to the inability of the victim's respiratory muscles to contract. In particular, the poison was used by the Kalinago, indigenous people of the Lesser Antilles in the Caribbean, on the tips of their arrows.[4] In addition, the Yagua people, indigenous to Colombia and northeastern Peru, commonly used these toxins via blowpipes to target prey 30 to 40 paces distant.[5]

獲物を麻痺させる手段として先住民の間で人気があったため、特定の部族がクラーレの生産を独占しました。 [3]こうして、クラーレは先住民の間で富の象徴となりました。

1596年、ウォルター・ローリー卿は著書『大いなる、豊かで、美しいギアナ帝国の発見』 （トリニダード島とガイアナへの旅に関するもの）の中で矢毒について言及しましたが、彼が記述した毒はクラーレではなかった可能性があります。[6] 1780年、フェリックス・フォンタナ神父は、それが神経や心臓ではなく随意筋に作用することを発見しました。[7] 1832年、アレクサンダー・フォン・フンボルトは、オリノコ川の先住民が植物からどのように毒素を調製したかについて、西洋で初めて説明しました。[8]

アマゾンの熱帯雨林のクラーレの矢と矢筒

1811年から1812年にかけて、ベンジャミン・コリンズ・ブロディ卿はクラーレ（ウーララ）の実験を行いました。[9] [10]彼は、クラーレが動物を殺さず、動物の呼吸を人工的に維持すれば回復が完了することを初めて示しました。1825年、チャールズ・ウォータートンは、気管切開を通してふいごを使った人工呼吸によって、クラーレ化した雌の ロバを生かし続けるという古典的な実験について説明しました。[11]ウォータートンはまた、クラーレをヨーロッパに持ち込んだことでも知られています。[12]植物学者であったロバート・ヘルマン・ションブルクは、このつる植物をストリクノス属の1つと特定し、現在認められているStrychnos toxiferaという名前を与えました。[13]

医療用途

ジョージ・ハーレー（1829–1896）は1850年にクラーレ（ウーラリ）が破傷風とストリキニーネ中毒の治療に有効であることを示した。 [14] [15] 1857年にクロード・ベルナール（1813–1878）は実験結果を発表し、クラーレの作用機序は運動神経から骨格筋への神経インパルスの伝導の妨害によるものであり、この妨害は神経筋接合部で起こることを実証した。[16] [17] 1887年から、バローズ・ウェルカムのカタログに「タブロイド」のブランド名で、皮下注射液の調製に使用する1/12グレイン（5.4 mg ）のクラーレ錠剤（価格：8シリング）が掲載された。 1914年、ヘンリー・ハレット・デール（1875–1968）はアセチルコリンの生理作用について記述しました。[18] 25年後、彼はアセチルコリンが神経筋伝達に関与しており、クラーレによって阻害できることを示しました。[19]   

19世紀のアマゾン熱帯雨林での吹き矢を使った狩猟の描写

最もよく知られ、歴史的に最も重要な毒素（医療用途のため）はd-ツボクラリンです。1935年、ロンドンのハロルド・キングがヘンリー・デール卿の研究室で働いていた際に、博物館のクラーレのサンプルから原薬（原薬）から単離しました。キングはまた、その化学構造も確立しました。[20] [21]ニューヨーク市で研修と専門医を務めたベネズエラの麻酔科医パスクアル・スカンノーネ[22]は、外科手術中の患者の麻痺剤としてのクラーレについて広範な研究を行いました。1942年、彼はベネズエラのカラカスにあるエル・アルゴドナル病院で、筋麻痺のためにクラーレを投与した患者の気管挿管を成功させ、ラテンアメリカで初めて医療処置中にクラーレを使用した人物となりました。[22]

1942年の導入後、クラーレ/クラーレ誘導体は、医療および外科手術中に広く使用される麻痺剤となりました。[要出典]医学において、クラーレは、パンクロニウムなどのクラーレ類似薬剤に取って代わられました。これらの薬剤は、同様の薬力学的プロファイルを持ちながら、副作用が少ないです。

化学構造

クラーレの様々な成分は、イソキノリンアルカロイドまたはインドールアルカロイドに分類される有機化合物です。ツボクラリンは、南米のヤドクガメ毒の主要な有効成分の1つです。[23]アルカロイドであるツボクラリンは、窒素塩基からなる天然化合物ですが、アルカロイドの化学構造は非常に多様です。

3つの化合物間の類似した官能基により、クラーレはアセチルコリン受容体に結合することができます

ツボクラリンとCトキシフェリンは、第四級アンモニウムイオンを含む環状構造で構成されています。一方、アセチルコリンは環状構造を含んでいませんが、第四級アンモニウムイオンを含んでいます。この共通部分があるため、クラーレアルカロイドは神経筋接合部にあるアセチルコリン（ACh）受容体の活性部位に容易に結合し、神経インパルスが骨格筋に送られるのを遮断し、体の筋肉を効果的に麻痺させます。

薬理学的特性

神経筋接合部。クラーレはACh受容体を遮断します（左下）。

クラーレは、神経筋接合部にある2種類のアセチルコリン（ACh）受容体のうちの1つであるニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR） [ 24]を阻害する非脱分極性筋弛緩剤の一例です。クラーレの主な毒素であるd-ツボクラリンは、受容体上でAChと同じ位置を同等以上の親和性で占め、反応を引き起こさないため、競合的拮抗薬となります。クラーレ中毒の解毒剤は、フィゾスチグミンやネオスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤（抗コリンエステラーゼ剤）です。AChE阻害剤はAChの分解を阻害することで、神経筋接合部におけるAChの量を増加させます。蓄積されたAChは、毒素によって阻害されていない受容体をより速い速度で活性化することで、クラーレの効果を補正します

作用発現時間は、1分以内（静脈内投与で太い静脈を透過するツボクラリンの場合）から15～25分（筋肉組織に物質を投与する筋肉内投与の場合）まで様々です。[24]

経口摂取した場合は無害です。 [25] [26]クラーレ化合物は大きすぎて電荷が高すぎるため、消化管の内壁を通過して血液に吸収されません。このため、クラーレで毒を盛られた獲物は安全に食べることができ、風味にも影響はありません。[27]

麻酔

麻酔中にクラーレを使用する孤立した試みは、1912年にライプツィヒのアーサー・ローウェンによって遡るが[28] 、クラーレは精神医学（電気ショック療法）を経て麻酔に導入された。 1939年にエイブラム・エルティング・ベネットは、メトラゾール誘発性けいれん療法を改変するためにクラーレを使用した[29] 。 筋弛緩薬は、最適な手術条件の提供や気管挿管の容易化など、現代の麻酔において多くの理由で使用されている。筋弛緩薬が登場する前は、麻酔科医はこれらの目的を達成するために、エーテル、クロロホルム、シクロプロパンなどの麻酔薬を高用量で使用する必要があった。このような深い麻酔は、高齢者や心臓病を患っている患者を死に至らしめるリスクがあった。

アマゾンにおけるクラーレの産地は、 1941年にリチャード・エヴァンス・シュルテスによって初めて研究されました。1930年代以降、クラーレは病院で筋弛緩剤として使用されていました。彼は、異なる種類のクラーレには15種類もの成分が必要であることを発見し、やがてこの薬を生産する70種以上の種を特定するのに貢献しました。

1940年代には、鎮痛剤または麻酔剤と誤解され、手術中に数回使用されました。患者は、実質的に麻痺していたため、痛みの強さを完全に感じたと報告しました。[30]

1942年1月23日、ハロルド・グリフィスとエニッド・ジョンソンは、虫垂切除術を受ける患者に、従来の麻酔を補うために、クラーレの合成製剤（インターコストリン/イントコストリン）を投与しました。ロクロニウムやパンクロニウムなどのより安全なクラーレ誘導体は、手術中の麻酔においてd-ツボクラリンに取って代わりました。ハロタンと併用すると、 d-ツボクラリンはどちらも神経節遮断薬であるため、一部の患者で血圧の著しい低下を引き起こす可能性があります。[31]しかし、d-ツボクラリンはエーテルと併用する方が安全です。

1954年、ビーチャーとトッドは、筋弛緩薬（クラーレに類似した薬）の使用により、麻酔による死亡率が約6倍に増加することを示唆する論文を発表しました。[32]これは1956年に反論されました。 [33]

現代の麻酔科医は、麻酔に様々な筋弛緩薬を自由に使用できます。鎮静の有無にかかわらず筋弛緩を引き起こすことができるため、麻酔科医は2つの効果を独立して、かつ臨機応変に調整し、患者が安全に意識を失い、手術が可能なほど十分にリラックスしていることを確認できます。神経筋遮断薬の使用には、麻酔覚醒のリスクが伴います。

植物源

クラーライジング効果を持つイソキノリンおよびインドールアルカロイドを単離できる植物は数十種類あり、中南米の先住民部族は矢毒の製造に利用していました。その中には、

Menispermaceae科：

その他の科：

ウマノスズクサ科の植物も、発生源として報告されています。

クラーレ様活性を持つアルカロイドは、マメ科のErythrina属の植物に存在します。[2]

毒性

胃腸吸収が無効であるため、投与は非経口で行う必要があります。クラーレアルカロイドのヒトに対する毒性は体系的に確立されていませんが、毒性が高く、作用が遅いと考えられており、報告されている最低致死量は375μg/kg（投与経路不明）です。[35]

動物におけるツボクラリンの半数致死量は以下のとおりです。 [35]

  • 1200μg/kg（イヌ、静脈内）
  • 140μg/kg（マウス、静脈内）
  • 1300μg/kg（ウサギ、静脈内）
  • 3200μg/kg（マウス、腹腔内）
  • 500μg/kg（マウス、皮下）
  • 2700μg/kg（ウサギ、皮下）
  • 270mg/kg（ウサギ、経口）

クラーレの効果が治まり、筋肉機能が回復するまで人工呼吸を行うことで死を防ぐことができ、その場合、中毒による永続的な影響は発生しません。 [2]

準備

1807年、アレクサンダー・フォン・フンボルトはクラーレの調製に関する最初の目撃証言を提供しました。[3]ストリクノス植物の若い樹皮の削りくず、その他の洗浄された植物の部分、そして時にはヘビ毒の混合物を水で2日間煮沸します。この液体はその後、濾して蒸発させ、暗くて重く粘性のあるペーストを作ります。これは後にその効力を検査されます。[3]このクラーレペーストは非常に苦い味がすると説明されました。

1938年、リチャード・ギルと彼の探検隊は加工されたクラーレのサンプルを収集し、その伝統的な調製方法を記述しました。当時使用されていた植物種の1つは、コンドロデンドロン・トメントサムでした。[36]

Adjuvants

様々な刺激性のハーブ、刺す昆虫、有毒なミミズ、両生類や爬虫類の様々な部位が調合物に添加されています。これらの中には、作用発現を早めたり毒性を高めたりするものもあれば、傷の治癒を妨げたり血液凝固を阻害したりするものもあります

クラーレ中毒の診断と管理

クラーレ中毒は、心臓に直接影響を与えない呼吸麻痺などの 神経筋遮断薬の典型的な症状によって示されることがあります

クラーレ中毒は、口対口蘇生などの人工呼吸によって管理できます。クラーレで麻痺した29人の陸軍ボランティアを対象とした研究では、人工呼吸によって酸素飽和度を常に85%以上に保つことができました。[37]このレベルでは意識の変性は認められません。[38]しかし、クラーレ中毒は、体内のすべての随意筋（眼を含む）が麻痺するという点で完全閉じ込め症候群に似ており、麻痺中に意識を確認することは事実上不可能です。[39]

自発呼吸は、クラーレの作用持続時間が終了すると再開します。作用持続時間は、毒素の種類と投与量によって異なりますが、通常30分[40]から8時間[41]です。心筋はクラーレによって直接影響を受けませんが、呼吸停止から4分から6分[42]以上経過すると、酸素欠乏により心筋の機能が停止する可能性があり、胸骨圧迫を含む心肺蘇生が必要になります。

化学的解毒剤

ツボクラリンおよびクラーレの他の成分はアセチルコリン受容体に可逆的に結合するため、クラーレ中毒の治療にはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤の投与が不可欠である。この阻害剤はアセチルコリンの分解を阻害し、クラーレと競合できるようにする。[43]これは、ピリドスチグミン[44]、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、エドロホニウムなどのアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤の投与によって行うことができる。アセチルコリンエステラーゼは、運動ニューロンのシナプスに残留したアセチルコリン（ACh）神経伝達物質を分解する酵素である。「抗クラーレ」薬と呼ばれるこれらの阻害剤は、酵素の活性部位に可逆的に結合し、本来の標的であるAChへの結合を阻害する。AChE阻害剤は、AChの分解を阻害することで、神経筋接合部におけるAChの量を効果的に増加させることができる。蓄積されたAChは、毒素によって阻害されていない受容体をより高率に活性化することでクラーレの影響を補正し、運動ニューロンと体の動きの活動を回復させます。

  • シナプス
    アブタ・セロアナ。ミミズウオ科アブタ属の特定の種、特にコロンビア産のA.イメネは、クラーレの調製に用いられることがあります。
  • アブタ・セロアナ。半壷科アブタ属の特定の種、特にコロンビア産のA. imeneは、クラーレの調製に使用されることがあります。
    アノモスペルムム・ショームブルグキ。アノモスペルムム属の特定の種は、クラーレのいくつかの形態の調製に用いられてきました。
  • A. imene（ページが存在しません）
    シサンペロス・パレイラ。シサンペロス属の特定の種は、クラーレの調製に用いられてきました。

参照

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