ハロタン（ブロモクロロトリフルオロエタン）は、フルオタンなどのブランド名で販売されているハロカーボンであり、化学式CF 3 CHBrClのハロカーボンです。吸入による全身麻酔薬として用いられ、麻酔の導入または維持に使用できます。[5]先進国では、セボフルランなどの新しい麻酔薬にほとんど置き換えられています。[6]ハロタンの利点の一つは、唾液の分泌を増加させないことで、特に挿管が困難な患者に有効です。[5]

副作用には、不整脈、呼吸抑制、肝毒性などがある。[5]すべての揮発性麻酔薬と同様に、悪性高熱症の既往歴または家族歴のある人には使用してはならない。[5]ポルフィリン症には安全と思われる。[7]妊娠中の使用が胎児に有害かどうかは不明であり、帝王切開時の使用は一般的に推奨されない。[8]ハロタンはキラル分子であり、ラセミ混合物として使用される。[9]

ハロタンは1951年に発見されました。[10]アメリカ合衆国では1958年に医療用として承認されました。[3] 2025年に世界保健機関の必須医薬品リストから削除されました。 [11]アメリカ合衆国では入手できません。[8]ハロタンはオゾン層の破壊に寄与する可能性があります。[12] [13]

医療用途

フルオタンブランドのハロタンの包装

これは最小肺胞濃度（MAC）が0.74%の強力な麻酔薬です。 [14]血液ガス分配係数は2.4で、導入時間と回復時間は中程度です。[15]鎮痛効果はそれほど強くなく、筋弛緩効果も中程度です。[16]

ハロタンは麻酔気化器では赤色で色分けされています。[17]

ハロタン用気化器

副作用

副作用には、不整脈、呼吸抑制、肝毒性がある。[5]ポルフィリン症には安全と思われる。[7]妊娠中の使用が胎児に有害であるかどうかは不明であり、一般に帝王切開中の使用は推奨されない。[8] まれに、成人がハロタンを繰り返し曝露すると、重度の肝障害を起こすことが報告されている。これは、曝露10,000回に1回程度の割合で起こる。結果として生じる症候群は、免疫アレルギーに起因するハロタン肝炎と呼ばれ、 [18]肝臓での酸化反応によりハロタンがトリフルオロ酢酸に代謝されることで起こると考えられている。吸入されたハロタンの約20%が肝臓で代謝され、これらの産物は尿中に排泄される。肝炎症候群の死亡率は30%～70%であった。[19]肝炎への懸念から、成人に対するハロタンの使用は劇的に減少し、1980年代にはエンフルランとイソフルランに置き換えられました。[20] [21] 2005年までに、最も一般的に使用される揮発性麻酔薬はイソフルラン、セボフルラン、デスフルランでした。小児におけるハロタン肝炎のリスクは成人よりも大幅に低かったため、ハロタンは特に吸入麻酔導入に有用であったため、1990年代にも小児科で使用され続けました。[22] [23]しかし、2000年までに、吸入導入に優れたセボフルランが、小児におけるハロタンの使用をほぼ置き換えました。[24]

ハロタンは心臓のカテコールアミンに対する感受性を高めるため、不整脈を引き起こす可能性があり、特に高炭酸ガス血症を発症した場合は致命的となることもあります。これは歯科麻酔において特に問題となるようです。[25]

他の強力な吸入麻酔薬と同様に、悪性高熱症の強力な誘因となる。[5] 同様に、他の強力な吸入薬と同様に、子宮平滑筋を弛緩させるため、出産時や妊娠中絶時の出血量が増加する可能性がある。[26]

労働安全

職場では、廃麻酔ガスとして吸入したり、皮膚や眼に接触したり、飲み込んだりすることでハロタンに曝露される可能性があります。[27]国立労働安全衛生研究所（NIOSH）は、60分間で2ppm（16.2mg/m3）の推奨曝露限界（REL）を設定しています。[28]

薬理学

全身麻酔薬の作用機序は正確には解明されていない。[29]ハロタンはGABAA受容体とグリシン受容体を活性化する。[30] [31]また、NMDA受容体拮抗薬としても作用し[ 31 ] nAChチャネルと電位依存性ナトリウムチャネルを阻害し[30] [32] 5-HT3チャネルとツインポアK +チャネルを活性化する。[30] [33] AMPA受容体やカイニン酸受容体には影響を及ぼさない。[31]

化学的および物理的性質

ハロタン（2-ブロモ-2-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタン）は、非常に濃厚で揮発性が高く、無色透明の不燃性液体で、クロロホルム様の甘い臭いがあります。水には非常に溶けにくく、様々な有機溶媒と混和します。ハロタンは光と熱によってフッ化水素、塩化水素、臭化水素に分解します。 [34]

化学的には、ハロタンはアルキルハライド（他の多くの麻酔薬のようなエーテルではない）である。 [4]構造には1つの立体中心があるため、( R )-および( S )-光学異性体が存在する。[要出典]

合成

ハロタンの商業的合成は、トリクロロエチレンを原料とし、三塩化アンチモン存在下、130℃でフッ化水素と反応させて2-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタンを生成する。次に、これを450℃で臭素と反応させてハロタンを生成する。 [35]

代謝の少ない麻酔薬を探す試みは、エンフルランやイソフルランなどのハロゲン化エーテルの開発につながりました。これらの薬剤による肝反応の発生率は低いです。エンフルランは代謝が最小限であるものの、肝毒性の正確な程度については議論があります。イソフルランは実質的に代謝されず、関連する肝障害の報告は非常にまれです。[36]ハロタンとイソフルランの代謝によって少量のトリフルオロ酢酸が生成され、これがこれらの薬剤間の交差感作の原因となっている可能性があります。[37] [38]

最新の薬剤の主な利点は、血液溶解度が低いため、麻酔の導入と回復が早くなることです。[39]

歴史

1961年から1962年にかけてアメリカのさまざまな医学雑誌に掲載されたFluothaneの広告。

ハロタンは1951年、インペリアル・ケミカル・インダストリーズのC.W.サックリングによってICIウィドネス研究所で初めて合成され、 1956年にはマンチェスターのM.ジョンストンによって初めて臨床使用されました。当初、多くの薬理学者や麻酔科医はこの新薬の安全性と有効性に疑問を抱いていました。しかし、安全な投与には専門知識と技術を必要とするハロタンは、新設された国民保健サービスがより多くの専門コンサルタントを必要としていた時期に、英国の麻酔科医に専門職としての再構築の機会を与えました。[40]このような状況の中で、ハロタンは最終的に、トリクロロエチレン、ジエチルエーテル、シクロプロパンなどの揮発性麻酔薬に代わる不燃性全身麻酔薬として普及しました。1980年代以降、世界の多くの地域でハロタンは主に新しい薬剤に置き換えられましたが、低コストのため発展途上国では依然として広く使用されています。[41]

ハロタンを測定するためのメーター。麻酔中の吸入ガス中のハロタン量を測定するために使用されました。

ハロタンは、1956年の導入から1980年代にかけて、世界中で何百万人もの人々に投与されました。[42]ハロタンの作用には、高濃度での心抑制、ノルエピネフリンなどのカテコラミンに対する心臓感作、そして強力な気管支弛緩作用などがあります。気道刺激作用がないため、小児麻酔における吸入導入剤として広く用いられました。[43] [44]先進国 では、セボフルランなどの新しい麻酔薬にほとんど置き換えられています。[45]米国では市販されていません。[8]

社会と文化

可用性

ハロタンは揮発性液体として容器あたり30、50、200、250mlで入手可能ですが、多くの先進国では新しい薬剤に置き換えられたため入手できません。[46]

これは臭素を含む唯一の吸入麻酔薬であり、そのため放射線不透過性がある。[47]無色で心地よい香りがするが、光に不安定である。暗色のボトルに包装されており、安定剤として0.01%のチモールが含まれている。 [20]

温室効果ガス

ハロタンは共有結合したフッ素の存在により大気圏で吸収されるため、温室効果ガスとなる。しかし、大気圏での寿命が100年以上であるのに対し、ハロタンはわずか1年と推定されているため、他のほとんどのクロロフルオロカーボンや臭素フルオロカーボンに比べるとその影響ははるかに小さい。[48]ハロタンの寿命は短いものの、地球温暖化係数は二酸化炭素の50倍である。ただし、これは最も豊富なフッ素化ガスの100倍以上、六フッ化硫黄の500年間の地球温暖化係数の800倍程度に過ぎない。[49]ハロタンは地球温暖化にほとんど寄与しないと考えられている。[48]

オゾン層の破壊

ハロタンはオゾン層破壊物質であり、 ODPは1.56で、成層圏オゾン層破壊の1%を占めると計算されています。[12] [13]ほとんどのオゾン層破壊物質とは異なり、モントリオール議定書の規制対象ではありません。[50]

参考文献

  1. ^ Anvisa (2023 年 3 月 31 日)。 「RDC No. 784 — Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotropicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 — 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023 年 4 月 4 日発行)。 2023年8月3日のオリジナルからアーカイブ。2023 年8 月 16 日に取得。
  2. ^ 「ハロタン、USP」DailyMed、2013年9月18日。 2022年2月11日閲覧。
  3. ^ ab 「Fluothane：FDA承認医薬品」米国食品医薬品局. 2022年2月12日閲覧。
  4. ^ ab "ハロタン". DrugBank . DB01159.
  5. ^ abcdef 世界保健機関(2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (編). WHOモデル処方集 2008 . 世界保健機関. pp.  17–8 . hdl : 10665/44053 . ISBN 978-92-4-154765-9。
  6. ^ Yentis SM, Hirsch NP, Ip J (2013). 『麻酔と集中治療AZ：原理と実践の百科事典（第5版）』Elsevier Health Sciences. p. 264. ISBN 978-0-7020-5375-7. 2017年9月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  7. ^ ab James MF, Hift RJ (2000年7月). 「ポルフィリン症」. British Journal of Anaesthesia . 85 (1): 143– 53. doi : 10.1093/bja/85.1.143 . PMID  10928003.
  8. ^ abcd 「ハロタン — FDAの処方情報、副作用、および用途」www.drugs.com . 2005年6月. 2016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年12月13日閲覧。
  9. ^ Bricker S (2004年6月17日). The Anaesthesia Science Viva Book. Cambridge University Press. p. 161. ISBN 978-0-521-68248-0. 2017年9月10日時点のオリジナルよりアーカイブ – Google Books経由。
  10. ^ Walker SR (2012). 医薬品研究開発の動向と変化. Springer. p. 109. ISBN 978-94-009-2659-2. 2017年9月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  11. ^ 世界保健機関(2025).必須医薬品の選択と使用 2025：必須医薬品の選択と使用に関する第25回WHO専門委員会報告書：概要. ジュネーブ：世界保健機関. doi :10.2471/B09544. hdl : 10665/382350 .
  12. ^ ab Kümmerer K (2013). 環境中の医薬品：発生源、運命、影響、リスク. Springer. p. 33. ISBN 978-3-662-09259-0。
  13. ^ ab Langbein T, Sonntag H, Trapp D, Hoffmann A, Malms W, Röth EP, et al. (1999年1月). 「揮発性麻酔薬と大気：ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルランの大気寿命と大気への影響」. British Journal of Anaesthesia . 82 (1): 66– 73. doi : 10.1093/bja/82.1.66 . PMID  10325839.
  14. ^ ロボ SA、オヘダ J、ドゥア A、シン K、ロペス J (2022)。最小肺胞濃度。スタットパール。トレジャーアイランド (フロリダ州): StatPearls Publishing。PMID  30422569。NBK532974。
  15. ^ Bezuidenhout E (2020年11月). 「血液ガス分配係数」. Southern African Journal of Anaesthesia and Analgesia . 1 (3): S8 – S11 . doi : 10.36303/SAJAA.2020.26.6.S3.2528 . eISSN  2220-1173. ISSN  2220-1181.
  16. ^ 「ハロタン」. Anesthesia General . 2010年10月31日. 2011年2月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  17. ^ Subrahmanyam M, Mohan S (2013年9月). 「麻酔器の安全機能」. Indian J Anaesth . 57 (5): 472– 480. doi : 10.4103/0019-5049.120143 . PMC 3821264. PMID  24249880 . 
  18. ^ Habibollahi P, Mahboobi N, Esmaeili S, Safari S, Dabbagh A, Alavian SM (2018年1月). ハロタン. LiverTox: 薬剤誘発性肝障害に関する臨床および研究情報 [インターネット]. 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所. PMID  31643481. NBK548151.
  19. ^ Wark H, Earl J, Chau DD, Overton J (1990年4月). 「小児におけるハロタン代謝」. British Journal of Anaesthesia . 64 (4): 474– 481. doi : 10.1093/bja/64.4.474 . PMID  2334622.
  20. ^ ab Gyorfi MJ, Kim PY (2022). ハロタンの毒性. StatPearls. トレジャーアイランド (FL): StatPearls Publishing. PM​​ID  31424865. NBK545281.
  21. ^ Hankins DC, Kharasch ED (1997年5月9日). 「イオンクロマトグラフィーによる血漿および尿中のハロタン代謝物トリフルオロ酢酸および臭化物の測定」. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications . 692 (2): 413–8 . doi :10.1016/S0378-4347(96)00527-0. ISSN  0378-4347. PMID  9188831.
  22. ^ Okuno T、Koutsogiannaki S、Hou L、Bu W、Ohto U、Eckenhoff RG、他。 （2019年12月）。 「揮発性麻酔薬イソフルランとセボフルランは、Toll 様受容体 4 システムを直接標的にし、これを弱めます。」FASEBジャーナル。33 (12): 14528–41 .土井: 10.1096/fj.201901570R。PMC 6894077。PMID  31675483。 
  23. ^ Sakai EM, Connolly LA, Klauck JA (2005年12月). 「吸入麻酔学と揮発性液体麻酔薬：​​イソフルラン、デスフルラン、セボフルランに焦点を当てて」. Pharmacotherapy . 25 (12): 1773–88 . doi :10.1592/phco.2005.25.12.1773. PMID  16305297. S2CID  40873242.
  24. ^ Patel SS, Goa KL (1996年4月). 「セボフルラン：その薬力学的および薬物動態学的特性と全身麻酔における臨床使用のレビュー」. Drugs . 51 (4): 658– 700. doi :10.2165/00003495-199651040-00009. PMID  8706599. S2CID  265731583.
  25. ^ Paris ST, Cafferkey M, Tarling M, Hancock P, Yate PM, Flynn PJ (1997年9月). 「小児の外来歯科麻酔におけるセボフルランとハロタンの比較」. British Journal of Anaesthesia . 79 (3): 280–4 . doi : 10.1093/bja/79.3.280 . PMID  9389840.
  26. ^ Satuito M , Tom J (2016). 「歯科治療における強力な吸入麻酔薬」. Anesthesia Progress . 63 (1): 42–8 , quiz 49. doi :10.2344/0003-3006-63.1.42. PMC 4751520. PMID  26866411. 
  27. ^ 「一般名：ハロテン」（PDF） .有害物質ファクトシート（PDF）. 969 (1). 1999年 -ニュージャージー州保健高齢者サービス局より.
  28. ^ 「ハロタン」。NIOSH化学物質ハザードポケットガイド。(NIOSH)国立労働安全衛生研究所、疾病予防管理センター。2015年12月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年11月3日閲覧。
  29. ^ Perkins B (2005年2月7日). 「麻酔はどのように作用するのか？」Scientific American . 2016年6月30日閲覧。
  30. ^ abc Hemmings HC, Hopkins PM (2006). 『麻酔の基礎：臨床実践のための基礎科学』 Elsevier Health Sciences. pp. 292–. ISBN 978-0-323-03707-5. 2016年4月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  31. ^ abc Barash P, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan M, Stock CM, Ortega R (2013年2月7日). Clinical Anesthesia, 第7版: 印刷版 + 電子書籍（マルチメディア付き）. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 116–. ISBN 978-1-4698-3027-8. 2016年6月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  32. ^ シュトラー J、シュヴィルデン H (2008 年 1 月 8 日)。現代の麻酔薬。スプリンガー。 70ページ–。ISBN 978-3-540-74806-9. 2016年5月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  33. ^ Bowery NG (2006年6月19日). 薬物標的化におけるアロステリック受容体の調節. CRC Press. pp. 143–. ISBN 978-1-4200-1618-5. 2016年5月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  34. ^ ルイス、RJサックス著『工業材料の危険な性質』第9版、第1-3巻、ニューヨーク：ヴァン・ノストランド・ラインホールド、1996年、1761頁
  35. ^ Suckling et al.、「1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエタンの製造方法」、米国特許2921098、1960年1月付与、Imperial Chemical Industriesに譲渡 
  36. ^ ハロゲン化麻酔薬. LiverTox：薬剤誘発性肝障害に関する臨床および研究情報. 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所. 2018年1月. PMID  31644158. NBK548851.
  37. ^ Ma TG, Ling YH, McClure GD, Tseng MT (1990年10月). 「ハロタン代謝物であるトリフルオロ酢酸のC6神経膠腫細胞への影響」. Journal of Toxicology and Environmental Health . 31 (2): 147– 158. Bibcode :1990JTEH...31..147M. doi :10.1080/15287399009531444. PMID  2213926.
  38. ^ Biermann JS, Rice SA, Fish KJ, Serra MT (1989年9月). 「肥満Fischer 344ラットにおけるハロタンの代謝」. Anesthesiology . 71 (3): 431–7 . doi : 10.1097/00000542-198909000-00020 . PMID  2774271.
  39. ^ Eger EI (1984). 「イソフルランの薬理学」. British Journal of Anaesthesia . 56 (Suppl 1): 71S – 99S . PMID  6391530.
  40. ^ Mueller LM (2021年3月). 「麻酔科医療：戦後イギリスにおける製薬業界の変革、専門化、医療改革」.社会医学史. 34 (4): 1343–65 . doi :10.1093/shm/hkaa101.
  41. ^ Bovill JG (2008). 「吸入麻酔：ジエチルエーテルからキセノンへ」.現代麻酔薬. 実験薬理学ハンドブック. 第182巻. pp.  121– 142. doi :10.1007/978-3-540-74806-9_6. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID  18175089。
  42. ^ Niedermeyer E, da Silva FH (2005). 脳波記録：基本原理、臨床応用、および関連分野. Lippincott Williams & Wilkins. p. 1156. ISBN 978-0-7817-5126-1. 2016年5月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  43. ^ Himmel HM (2008). 「揮発性麻酔薬による心臓感作のメカニズム：ハロゲン化炭化水素への一般適用性？」Critical Reviews in Toxicology 38 ( 9): 773– 803. doi :10.1080/10408440802237664. PMID  18941968. S2CID  12906139.
  44. ^ Chavez CA, Ski CF, Thompson DR (2014年7月). 「心臓うつ病尺度の心理測定学的特性：系統的レビュー」. Heart, Lung & Circulation . 23 (7): 610–8 . doi :10.1016/j.hlc.2014.02.020. PMID  24709392.
  45. ^ Yentis SM, Hirsch NP, Ip J (2013). 『麻酔と集中治療AZ：原理と実践の百科事典（第5版）』Elsevier Health Sciences. p. 264. ISBN 978-0-7020-5375-7. 2017年9月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  46. ^ インドの国家処方集（第4版）. インド、ニューデリー：インド薬局方委員会. 2011年. 411頁.
  47. ^ Miller AL, Theodore D, Widrich J (2022). 吸入麻酔薬. StatPearls. トレジャーアイランド (FL): StatPearls Publishing. PM​​ID  32119427. NBK554540.
  48. ^ ab Hodnebrog Ø, Etminan M, Fuglestvedt JS, Marston G, Myhre G, Nielsen CJ, et al. (2013年4月24日). 「ハロカーボン類および関連化合物の地球温暖化係数と放射効率：包括的レビュー」(PDF) . Reviews of Geophysics . 51 (2): 300– 378. Bibcode :2013RvGeo..51..300H. doi :10.1002/rog.20013.
  49. ^ Hodnebrog Ø, Aamaas B, Fuglestvedt JS, Marston G, Myhre G, Nielsen CJ, et al. (2020年9月). 「ハロカーボン類およびその他の弱い大気吸収剤の最新の地球温暖化係数と放射効率」Reviews of Geophysics . 58 (3) e2019RG000691. Bibcode :2020RvGeo..5800691H. doi :10.1029/2019RG000691. PMC 7518032. PMID 33015672  . 
  50. ^ Vollmer MK, Rhee TS, Rigby M, Hofstetter D, Hill M, Schoenenberger F, et al. (2015). 「現代の吸入麻酔薬：地球大気中の強力な温室効果ガス」. Geophysical Research Letters . 42 (5): 1606– 1611. Bibcode :2015GeoRL..42.1606V. doi :10.1002/2014GL062785.