脊椎動物の四肢の発達は、発生生物学と進化生物学の両方で活発に研究されている分野であり、後者の研究の多くは、ひれから四肢への移行に焦点を当てています。[1]

四肢形成は、側板中胚葉の間葉細胞が増殖し、その上の外胚葉を突出させて四肢芽を形成することで、形態形成四肢野で始まる。線維芽細胞増殖因子（FGF）は、四肢芽の末端に頂端外胚葉隆起（AER）と呼ばれるオーガナイザーの形成を誘導し、これがさらなる発達を導き、細胞死を制御する。プログラム細胞死は、指間の水かきをなくすために必要である。

肢形成野は、特定のHox遺伝子、ホメオティック遺伝子のサブセット、およびTボックス転写因子（前肢または翼の発達にはTbx5 、脚または後肢の発達にはTbx4）の発現によって規定される領域です。前肢形成野（後肢形成野ではない）の確立には、肢芽が出現する胚の発達中の体幹におけるレチノイン酸シグナル伝達が必要です。 [2] [3]また、過剰なレチノイン酸はShhまたはMeis1/Meis2の発現を異所的に活性化することで肢のパターン形成を変化させる可能性がありますが、レチノイン酸合成を排除したマウスの遺伝学的研究では、RAは肢のパターン形成に必要ではないことが示されています。[4]

肢芽は、 2つのシグナル伝達領域の生成と正のフィードバック保持を刺激するため、肢の発達の大部分を通じて活動状態を維持します。2つのシグナル伝達領域とは、AERと、それに続く間葉系細胞による分極活動領域（ZPA）の生成です。[5]競合的Wnt7aシグナルとBMPシグナルの外胚葉発現によって形成される背腹軸に加えて、これらのAERおよびZPAシグナル伝達中心は、発達中の生物において、対応する軸極性に沿って正しく配向された肢の適切な形成に不可欠です。[6] [7]これらのシグナル伝達システムは互いの活動を相互に維持するため、これらのシグナル伝達領域が確立された後は、肢の発達は基本的に自律的です。[5]

四肢形成

肢芽

四肢形成は、形態形成肢野で始まる。四肢形成は、側板中胚葉の間葉組織とその上にある外胚葉由来の上皮細胞との間の一連の組織相互作用によって生じる。側板中胚葉と筋節の細胞は四肢野へ移動し、増殖して上部の外胚葉を突出させ、四肢芽を形成する。側板細胞は四肢の軟骨部と骨格部を形成し、筋節細胞は筋成分を形成する。

側板中胚葉細胞は線維芽細胞増殖因子（FGF7およびFGF10）を分泌し、その上にある外胚葉に、肢芽の先端に頂外胚葉隆起（AER）と呼ばれるオーガナイザーを形成するよう誘導し、これがさらなる発達を導き、細胞死を制御する。[8] AERはさらに成長因子 FGF8およびFGF4を分泌し、これらはFGF10シグナルを維持し、中胚葉の増殖を誘導する。[要出典] FGF10発現の位置は、後肢ではWnt8c 、前肢ではWnt2bという2つのWntシグナル伝達経路によって制御されている。前肢と後肢は、前後軸に沿った位置と、それぞれTbx5とTbx4という2つの転写因子によって指定される可能性がある。[9] [10]

軟骨前凝結

四肢の骨格要素は、軟骨前駆細胞である間葉系細胞の細胞凝縮として知られる密集体によって形成される。[11]間葉系凝縮は、細胞外マトリックスと細胞接着分子 によって媒介される。[12]軟骨形成の過程では、軟骨細胞が凝縮体から分化して軟骨を形成し、骨格原基が形成される。ほとんどの脊椎動物の四肢の発生において（一部の両生類ではそうではないが）、軟骨骨格は発生後期に 骨に置き換えられる。

肢パターンの周期性

脊椎動物の四肢は、茎脚類、突脚類、自脚類に分類されます。
脊椎動物の四肢は、茎脚類、突脚類、自脚類に分類されます。

四肢は3つの領域、すなわち茎脚、自脚、自脚（近位から遠位の順）に分かれている。自脚と茎脚には、周期的および準周期的なパターンモチーフが多数含まれる。茎脚は前後軸に沿った2つの平行要素で構成され、自脚は同軸に沿って3～5個（ほとんどの場合）の要素を含む。指も近位遠位軸に沿って準周期的な配置を持ち、骨格要素の直列連鎖で構成される。発生過程における基本的な四肢構造の生成は、前軟骨の凝縮を促進する因子とそれを阻害する因子の相互作用による間葉のパターン形成に起因する。[13]

基本的な肢構造の発達は、各要素間の局所的な差異の発生を伴います。例えば、前肢の橈骨と尺骨、後肢の脛骨と腓骨は互いに区別され、自肢の指や趾も同様に区別されます。これらの差異は、肢の3つの主軸それぞれにどのように反映されているかを考えることで、模式的に捉えることができます。

四肢骨格のパターン形成には、1つ以上のチューリング型 反応拡散機構が関与しているというのが一般的な見解である。[1]

進化と発展

対鰭から四肢が進化したことは、多くの注目を集めている分野である。[1]四肢の発達に関与する特定の遺伝子や転写因子を解明することを目的とした研究が数多く行われてきた（以下の表1を参照）。特に、研究では、SHH、DACH1、BMP、HOX、T-box、FGF、WNT遺伝子ファミリーが、四肢の正常な発達と形成に重要な役割を果たすことがわかっている。[14] [15]四肢の発達（および進化）に関与する遺伝子を研究するためには、ヘビの四肢の縮小と喪失は補完的なアプローチである。[16]四肢の発達に関与する 保存された配列は、ヘビのゲノムに保持されている。特定の四肢エンハンサー配列は、四肢と男根などの異なるタイプの付属肢の間でも保存されている。[16] [17]例えば、四肢発達シグナル伝達は、マウスの四肢と生殖結節の両方の発達に役割を果たしています。 [16] [17]四肢の縮小と喪失の研究は、四肢の発達を制御する遺伝的経路を解明しています。[16]チューリングシステムは、パターン形成ネットワークの進化段階において、多くの可能性のある結果を可能にしました。[1]

表1に挙げた遺伝子の多くは、胚発生、特に骨格形成と肢芽形成において重要な役割を果たしている。[18] Shh遺伝子、BMP、Hox、T-box、FGF、Wntファミリーに属する遺伝子はすべて、細胞シグナル伝達と分化において極めて重要な役割を果たし、四肢形成を制御・促進する。上記に挙げた他の様々な遺伝子（例えばDach1）は、遺伝子発現を制御するDNA結合タンパク質である。これらの遺伝子は、遺伝子発現、制御、活性化、不活性化の複雑な組み合わせによって、胚発生中に四肢を形成する。興味深いことに、これらの遺伝子の多くは、ヘビなどの四肢を持たない動物にも存在している。

ヘビの進化と四肢の喪失

脊椎動物の指におけるShh遺伝子の時空間制御の描写[19]

四肢の発生を理解する上で興味深い点は、ヘビがどのようにして四肢を失ったのかという疑問に取り組むことです。ヘビは四肢喪失を研究するのに特に適した例です。進化の過程で、四肢の喪失と再生を何度も繰り返し、最終的に完全に四肢を失ったからです。胚発生中の遺伝子発現の多くは、時空間シグナル伝達と走化性シグナル伝達によって制御されています[20]（右の図を参照）。最近の証拠によると、四肢の発達に関与する高度に保存された遺伝子（表1）は、四肢のない脊椎動物にも依然として存在していることが示唆されており[21]、胚発生における四肢の生成、あるいはその欠如は、遺伝子制御によって最もよく説明できる可能性があります。

ヘビの四肢喪失におけるShhエンハンサーの可能性のある役割

ある説では、エンハンサー配列の劣化がヘビの 進化 における四肢の進行性喪失に寄与した可能性が示唆されています。特に、多くの研究は、ソニックヘッジホッグ遺伝子（ Shh ）のエンハンサーであるZPA調節配列（ZRS）に焦点を当てています。この長距離エンハンサーは、いくつかの脊椎動物種において適切な四肢形成に必要であり、この配列の変異は四肢の変形を引き起こすことが知られています。[17]そのため、この配列は様々な脊椎動物種において 高度に保存されています。

ヘビの進化を通してShhエンハンサーZRS（約800bp）に生じた変化は、エンハンサー機能の漸進的な喪失と、それに伴う四肢の発達に寄与した。[22]

数種のヘビのコアZRSをマウス やトカゲの配列と比較すると、ヘビ特有の変化があることが示されています。[23]コアZRSは、骨盤帯骨が残っているボアコンストリクターやニシキヘビなどの基底種のヘビで主に保存されていることが証明されています。[22]対照的に、四肢骨格が残っていないクサリヘビやコブラなどの進化したヘビは、マウスやトカゲのZRSと比較して、ヌクレオチド変化の率がはるかに高くなっています。[22]ヘビのZRSのこれらの累積的な変化は、ヘビの進化を通じてこのエンハンサーの機能が徐々に失われてきたことを示していると考えられています。[22]

脊椎動物におけるZPA調節配列（ZRS）の部分的なアライメントは、四肢脊椎動物や初期の基底的ヘビと比較して、進化したヘビにおいて置換が増加していることを示している。UCSCゲノムブラウザとGigaDBのゲノム、および相同なZRSエンハンサー配列をBLASTで比較した。Kvonら[22]

これらの変化をさらに調査したところ、 ETS1などの転写因子の結合部位における置換率の増加が示され、ETS1がZRSに結合するとShh転写が活性化されることが示されている。[24] ZRSのこの分解は、このエンハンサーがヘビの形態進化を推進した分子メカニズムのさらなる探究において重要である可能性を示唆している。

現在の結論と限界

ヘビは一般的なモデル生物ではなく、遺伝学的に扱いにくい生物です。さらに、ゲノム配列データは不完全で、アノテーションや品質も低いです。これらの要因により、これらの遺伝子とその制御エンハンサーの存在と活性を標的とし、観察するという遺伝学的アプローチを用いて、ヘビの四肢喪失のメカニズムを理解することは困難です。四肢形成に必要な遺伝子の多くはヘビに残存しているため、四肢喪失は遺伝子喪失だけでは説明できないと考えられます。[要出典]

発達中の四肢は、3つの対称軸に沿って整列する必要があります。[25]これらは、頭尾方向（頭から尾）、背腹方向（背中から前）、近遠心方向（近くから遠く）の軸です。[25]

四肢骨格パターンの発達に関する多くの研究は、1971年にルイス・ウォルパートが提唱した位置情報の概念に影響を受けてきた。[26]この考えに沿って、発達中の四肢の直交軸を横断し、濃度依存的に骨格要素の位置や性質を決定する拡散シグナル分子（モルフォゲン）を特定する努力がなされてきた。

近位遠位パターン

Hox遺伝子は、茎脚類、突脚類、自脚類の分化に寄与する。Hox遺伝子の変異は、近位遠位肢の喪失または異常を引き起こす。 [27]これらの領域のパターン形成を説明するために、3つの異なるモデルが提唱されている。

進捗ゾーンモデル

頂端外胚葉隆起（AER）は、進行領域として知られる細胞増殖領域を形成し、維持する。[28]ここで細胞は目的の位置に移動するために必要な位置情報を得ると考えられている。[28]細胞の位置値は、細胞が進行領域にいた時間の長さによって決定されると提案されているが、これはまだ証明されていない（2001年現在）。[28]近位構造は領域を離れた最初の細胞によって形成され、遠位構造は後で領域を離れた細胞によって形成されると提案されている。[28]

プログレスゾーンモデルは30年前に提案されましたが、最近の証拠はこのモデルと矛盾しています。[29]

実験的証拠:

  • 発達の後期に AER を除去すると、発達の初期に AER を除去した場合よりも遠位構造の破壊が少なくなります。
  • 初期の肢芽の先端を後期の翼に接ぎ木すると構造が重複しますが、後期の翼芽の先端を初期の肢に接ぎ木すると構造が削除されます。

初期割り当てと祖先拡大モデル（または事前仕様モデル）

初期肢芽では、各節に細胞が分化しており、この細胞集団は肢芽の成長に伴って拡大します。このモデルは、以下の観察結果と一致しています。細胞分裂は肢芽全体で観察されます。AERが除去されると、その直下の200μmの領域内で細胞死が起こり、細胞死によって一部のパターン形成が阻害されます。FGF放出ビーズは、AERが除去された際にこの細胞死を防ぐことで、肢の発達を回復させることができます。

実験的証拠:

  • 初期の肢芽の異なる位置にある標識細胞は、肢の単一の節に限定されていました。[30]
  • 必要なFGF4とFGF8の発現を欠く四肢では、近位部だけでなく四肢のすべての構造が示されました。[31]

しかし最近では、プログレスゾーンモデルとプレスペックレーションモデルの両方に主眼を置いて研究を行っている研究者らは、どちらのモデルも利用可能な実験データを適切に説明していないことを認めている。[29]

チューリング型反応拡散モデル

チューリング反応拡散機構は、発生パターン形成に関わる複雑な化学相互作用を図示する。「A」は自身と「B」を活性化し、「B」は「A」を阻害する。このモデルは、ゆっくりと拡散する活性化因子（A）と急速に拡散する阻害因子（B）の相互作用を示している。この反応拡散系は、四肢発生における自脚、突脚、および柄脚の特徴的なパターン形成に関与している。[32]

このモデルは1979年に初めて提案された反応拡散モデルであり[33] [34]、アラン・チューリングが1952年に記述した興奮性媒体の自己組織化特性に基づいています。 [35]興奮性媒体は肢芽間葉系であり、その中で細胞は、形質転換成長因子β（TGF-β）などの正の自己調節性モルフォゲン、および線維芽細胞増殖因子（FGF）とNotchを介した抑制性シグナル伝達経路によって相互作用します。近遠心軸と頭尾方向の軸は独立して規定されるのではなく、成長中の肢芽の未分化頂端領域が再形成されるにつれて、平行要素の数の遷移によって出現すると考えられています。[36]このモデルは「必要最低限​​の」パターンのみを規定します。他のモデルの主要な情報分子であるソニックヘッジホッグ（Shh）やHoxタンパク質などの他の因子は、微調整の役割を果たすと提案されています。

実験的証拠:

  • 四肢間葉系細胞は、分離して培養したり、外胚葉の「殻」内に再導入したりすると、パターン形成、形態形成、分化の本質的な側面を再現することができます。[37] [38]
  • マウスDoublefoot変異体の四肢骨格パターンの特異性は、チューリング型メカニズムの結果であると予測される。[39]
  • Gli3ヌル背景における遠位Hox遺伝子の漸進的減少は、より重度の多指症をもたらし、より細く密集した指を示すことから、遠位Hox遺伝子の投与量がチューリング型メカニズムによって規定される指の周期または波長を調節することを示唆している（コンピュータモデリングの助けを借りて）。[40]

頭尾方向のパターン形成

脊椎動物の四肢の発達における頭尾方向および近遠心方向の軸を定義する初期信号。
脊椎動物の四肢の発達における頭尾方向（前後方向）および近遠心方向の軸を定義する初期信号。

1957 年、肢芽における分極活動領域(ZPA)の発見により、ソニック ヘッジホッグ(Shh)の形態形成勾配によるパターン形成活動の理解モデルが提供されました。 [41] Shh は肢特異的エンハンサーとして認識されています。[42] Shh は、ZPA を作成し、遠位肢の頭尾方向のパターンを指定するために十分かつ必要です (Shh は茎状肢の極性には不要です)。Shh は、Hoxd 遺伝子の早期発現、Hoxb8 の発現、および dHAND の発現を介して後部でオンになります。Shh は、ZPA と AER 間のフィードバック ループを介して後部で維持されます。Shh は、AER に Shh の発現を維持するFGF4とFGF8 の産生を誘導します。

3、4、5番目の指はShhの時間的勾配によって規定される。2番目の指はShhの長距離拡散型によって規定され、1番目の指はShhを必要としない。ShhはCi/Gli3転写抑制因子複合体を切断し、転写因子Gli3を活性化因子に変換し、頭尾方向に沿ってHoxD遺伝子の転写を活性化する。Gli3抑制因子の喪失は、総称的（非個別的）な指の過剰形成につながる。[43]

背腹パターン

背腹方向のパターン形成は、中胚葉ではなく、その上にある外胚葉におけるWnt7aシグナルによって媒介されます。Wnt7aは四肢を背側に形成するのに必要かつ十分なシグナルです。Wnt7aは頭尾方向にも影響を与え、Wnt7aの欠損は四肢の背側が腹側になり、後指の欠損を引き起こします。Wnt7aシグナルを補充することで、この欠損は回復します。Wnt7aはShhの発現維持にも必要です。

Wnt7aは、LIMホメオボックス遺伝子（転写因子）であるLmx1bの発現も誘導する。Lmx1bは四肢の背側化に関与しており、これはマウスにおいてLmx1b遺伝子をノックアウトすることで示された。[44] Lmx1bを欠損したマウスでは、四肢の両側に腹側の皮膚が形成された。DVパターン形成を制御すると考えられる他の因子としては、Engrailed-1が四肢の腹側におけるWnt7aの背側化効果を抑制することが知られている。[45]

参照

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