アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

細胞死とは、生物学的細胞がその機能を停止する現象である。これは、プログラム細胞死のように、古い細胞が死に、新しい細胞に置き換わる自然な過程の結果である場合もあれば、疾患、局所的な損傷、あるいは細胞を構成する生物の死といった要因によって生じる場合もある。アポトーシス（I型細胞死）とオートファジー（II型細胞死）はどちらもプログラム細胞死の一種であるが、壊死は感染や損傷の結果として起こる非生理学的プロセスである。[1]

「細胞壊死生物学」という用語は、細胞死を誘発し、先行させ、そして細胞死に伴う形態学的、生化学的、分子学的変化に関連する生命プロセス、ならびに細胞死の結果および組織反応を説明するために用いられてきた。[2]この語は、ギリシャ語で「死」を意味するνεκρό、「生命」を意味するβìο、 「〜の研究」を意味するλόγοςに由来する。この用語は当初、マルチパラメータフローサイトメトリーおよびレーザー走査サイトメトリーによって検出・測定される、細胞死に伴う変化の研究を広義に定義するために造られた。[3]この用語は、フローサイトメトリーによって検出される細胞死中のリアルタイム変化を説明するために用いられてきた。[4]

種類

プログラム細胞死

プログラム細胞死（PCD）は、細胞死、あるいは細胞自殺とも呼ばれ[5] [6] [7]、アポトーシスやオートファジーなど細胞内部の事象の結果として起こる細胞死です。[8] [9] PCDは生物学的プロセスの中で行われ、通常は生物のライフサイクルに有利に働きます。例えば、発達中のヒト胎児における手足の指の分化は、指の間の細胞がアポトーシスを起こすことで起こり、その結果、指は独立しています。PCDは、植物と動物の両方の組織発達において基本的な機能を果たします。

アポトーシスとオートファジーはどちらもプログラム細胞死の一種である[10] 。 壊死は外傷や感染などの外的要因によって引き起こされる細胞死であり、いくつかの異なる形態で起こる。壊死は長い間、感染や傷害の結果として起こる非生理学的プロセスと考えられてきたが[10] 、2000年代にネクロプトーシスと呼ばれるプログラム壊死の一種[11]が、プログラム細胞死の別の形態として認識された。ウイルスや突然変異などの内因性または外因性要因によってアポトーシスシグナルが阻害された場合、ネクロプトーシスはアポトーシスの細胞死のバックアップとして機能する可能性があると仮説が立てられている。最近では、ネクロプトーシスやアポトーシスといくつかのシグナル伝達イベントを共有する、他のタイプの制御壊死も発見されている[12] 。

プログラム細胞死（PCD）は、細胞内プログラムによって媒介される細胞死です。[13] [14] PCDは制御されたプロセスによって行われ、通常は生物のライフサイクルにおいて有利に働きます。例えば、発達中のヒト胎児における手指と足指の分化は、指の間の細胞がアポトーシスを起こすことで起こり、その結果、指が分離します。PCDは、植物と後生動物（多細胞動物）の両方の組織発達において基本的な機能を果たします。

アポトーシス

アポトーシスに関連する形態学的変化

アポトーシスは、多細胞生物で起こりうるプログラム細胞死（PCD）のプロセスです。[14] 生化学的事象は、特徴的な細胞変化（形態）と細胞死をもたらします。これらの変化には、ブレブ形成、細胞収縮、核の断片化、クロマチン凝縮、染色体 DNAの断片化が含まれます。現在では、発生過程において、細胞は恒常性を保ちながらも積極的に自殺するように誘導されると考えられています。特定の生存因子の不在が自殺のきっかけとなる可能性があります。これらの自殺経路の形態学的、そして生化学的性質には、ある程度のばらつきがあるようです。「アポトーシス」の経路を辿るものもあれば、より一般的な欠失経路を辿るものもありますが、どちらも通常は遺伝的および合成的な動機によるものです。エンドヌクレアーゼ活性化などの「アポトーシス」の特定の症状は、遺伝子カスケードを介さずに偽装的に誘導される可能性があるという証拠もありますが、真のアポトーシスとプログラム細胞死は遺伝的に媒介されていると考えられます。また、有糸分裂とアポトーシスは何らかの形で切り替えられたりリンクしたりしており、達成されるバランスは適切な成長因子や生存因子から受け取るシグナルに依存することも明らかになりつつある。[15]

オートファジーにおけるイベントの例

DNA損傷の修復に主に使用される特定の重要なタンパク質は、DNA損傷が細胞の修復能力を超えた場合にもアポトーシスを誘導することができます。 [16] これらの二重の役割を持つタンパク質は、癌につながる可能性のある不安定な損傷細胞の増殖を防ぎます。

オートファジー

オートファジーは細胞質内で起こり、核の破壊に先立って特定の順序で細胞小器官を貪食する大きな液胞の形成を特徴とする。[17]マクロオートファジーは、しばしばオートファジーとも呼ばれ、細胞質内容物、異常なタンパク質凝集体、過剰または損傷した細胞小器官をオートファゴソーム-リソソーム分解する異化プロセスである。オートファジーは一般的に栄養欠乏状態によって活性化されるが、発達、分化、神経変性疾患、ストレス、感染症、癌などの生理学的プロセスだけでなく病理学的プロセスにも関連付けられている。

PCDの他のバリエーション

プログラム細胞死の他の経路も発見されている。[18]「非アポトーシス性プログラム細胞死」（または「カスパーゼ非依存性プログラム細胞死」）と呼ばれるこれらの代替死滅経路は、アポトーシスと同様に効率的であり、バックアップメカニズムまたはPCDの主なタイプとして機能することができる。

プログラム細胞死の形態には、誘導を除いてアポトーシスとほぼ同じであるアノイキス、眼に特有の細胞死の形態である角化、興奮毒性、鉄依存性の細胞死の形態であるフェロプトーシス[19]、およびワラー変性などがある。

植物細胞は、オートファジーによる細胞死に類似したPCD特有の過程を経ます。しかし、PCDのいくつかの共通する特徴は、植物と後生動物の両方で高度に保存されています。

活性化誘導細胞死（AICD）は、Fas受容体（Fas、CD95）とFasリガンド（FasL、CD95リガンド）の相互作用によって引き起こされるプログラム細胞死です。[20]これは、特定のT細胞受容体（TCR）の繰り返し刺激の結果として起こり、末梢免疫寛容の維持に役立ちます。[21] したがって、このプロセスの変化は自己免疫疾患につながる可能性があります。[20]言い換えれば、AICDは活性化Tリンパ球の負の調節因子です。

虚血性細胞死、あるいはオンコーシスは、偶発的あるいは受動的な細胞死の一種であり、しばしば致死的な傷害とみなされる。この過程は、ミトコンドリアの 腫大、細胞質の 空胞化、そして核と細胞質の腫大を特徴とする。[22]

有糸分裂破局は、細胞が未熟または不適切に有糸分裂に入ることで細胞死につながる腫瘍抑制メカニズムである。[23]これは、電離放射線や他の多くの抗癌治療 にさらされた癌細胞における最も一般的な細胞死の様式である。 [24]

免疫原性細胞死または免疫原性アポトーシスは、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ボルテゾミブなどの細胞増殖抑制剤、または放射線療法や光線力学療法（PDT）によって引き起こされる細胞死の一種である。 [25]

ピロプトーシスは、細胞内病原体の感染時に最も頻繁に発生する、炎症性のプログラム細胞死の一種であり、骨髄細胞における抗菌反応の一部を形成する可能性が高い。[3]

PANoptosisは、自然免疫センサーによって開始され、カスパーゼおよびRIPキナーゼによってPANoptosome複合体を介して駆動される、自然免疫による溶解性細胞死経路です。現在までに、ZBP1-、AIM2-、RIPK1-、NLRC5-/NLRP12-、およびNLRP3-PANoptosomeなど、いくつかのPANoptosome複合体が特徴付けられています。PANoptosisは宿主防御のための自然免疫応答において重要ですが、炎症性疾患、感染症、および癌における炎症や病理にも関与していることが示唆されています。[26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35]

貪食とは、生細胞が別の細胞（通常は食細胞）に貪食（つまり食べられる）されることで生じる細胞死であり、その結果、貪食された細胞は死滅し消化される。貪食は、病原性細胞、癌細胞、老化細胞、損傷細胞、あるいは必要量を超えた細胞に起こりうる。[36]

壊死性細胞死

壊死は、外傷や感染などの外的要因によって細胞がひどく損傷された細胞死であり、いくつかの異なる形態で発生します。それは、細胞が死んだ後に起こることの総和です。[37]壊死では、細胞が膨張し、続いて細胞膜が制御不能に破裂して細胞の内容物が排出されます。これらの細胞の内容物は、多くの場合、近くの細胞に炎症を引き起こします。[38]プログラム壊死の一種であるネクロプトーシスは、プログラム細胞死の別の形態として認識されています。アポトーシスのシグナル伝達がウイルスや突然変異などの内因性または外因性因子によってブロックされた場合、ネクロプトーシスはアポトーシスに代わる細胞死のバックアップとして機能する可能性があると仮説が立てられています。ネクロプトーシスの経路は、腫瘍壊死因子受容体1などの細胞死受容体に関連しています。[38] 細胞死の識別は、以前は形態に基づいて分類されていましたが、近年、分子および遺伝学的条件に変更されました。

参照

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