がん遺伝子が活性化すると、正常な細胞ががん細胞に変化する様子を示す図

がん遺伝子とは、がんを引き起こす可能性のある遺伝子です。[1]腫瘍細胞では、これらの遺伝子が変異したり、高レベルで発現したりすることがよくあります。[2]

重要な機能が変化して機能不全に陥ると、ほとんどの正常細胞はプログラムされた急速な細胞死（アポトーシス）を起こす。活性化されたがん遺伝子は、アポトーシスを起こすように指示された細胞を生き残らせ、代わりに増殖させる。 [3]ほとんどのがん遺伝子はプロトがん遺伝子、つまり細胞の成長と増殖、あるいはアポトーシスの阻害に関与する正常な遺伝子として始まった。突然変異によって、細胞の成長を促進する正常な遺伝子が上方制御されると（機能獲得型突然変異）、その細胞はがんになりやすくなり、がん遺伝子と呼ばれる。通常、複数のがん遺伝子が、変異したアポトーシス遺伝子や腫瘍抑制遺伝子とともに協調してがんを引き起こす。 1970年代以降、ヒトのがんでは数十のがん遺伝子が特定されている。多くの抗がん剤は、がん遺伝子によってコードされるタンパク質を標的としている。[2] [4] [5] [6]がん遺伝子は物理的にも機能的にも多様な遺伝子のセットであり、その結果、そのタンパク質産物は細胞内のさまざまな複雑な制御カスケードに多面 的な影響を及ぼします。

プロトオンコゲンと呼ばれる遺伝子は、通常、新しい細胞を生成したり、既存の細胞の生存能力を維持したりするために、細胞の成長と分裂を促進する遺伝子です。過剰発現すると、プロトオンコゲンは意図せず活性化（オン状態）され、がん遺伝子へと変化します。[7]

細胞内のがん遺伝子を活性化（オンにする）する方法は数多くあります。

遺伝子変化または変異：個人の遺伝子「コーディング」が異なり、がん遺伝子が常に活性化されることがあります。このような遺伝子変化は、生涯を通じて自然発生的に発生する場合もあれば、細胞分裂中に転写エラーが発生した際に親から受け継がれる場合もあります。[8]

細胞は、遺伝子の実際の変化ではなく、エピジェネティックなメカニズムによって遺伝子のオン/オフを切り替えることがよくあります。あるいは、遺伝物質（DNAまたはRNA）に結合可能な様々な化合物が、どの遺伝子が活性化するかに影響を与えることもあります。がん遺伝子は、これらのエピジェネティックな修飾によって散発的に活性化されることがあります。

染色体再編成：すべての生物は染色体を有しています。染色体は、細胞の遺伝子を含むDNAの大きな鎖です。染色体のDNA配列は、細胞分裂のたびに変化する可能性があります。その結果、遺伝子が「オン」スイッチとして機能するプロトオンコゲンの近くに位置してしまうことがあります。プロトオンコゲンは、本来活性化すべきでない時にも活性化状態を維持します。この新しいオンコゲンの助けを借りて、細胞は不規則に発達する可能性があります。[9]

遺伝子重複: ある細胞が他の細胞よりも多くの遺伝子のコピーを持っている場合、その細胞は特定のタンパク質を過剰に生成する可能性があります。

がん研究分野における重要な発見である最初のヒトがん遺伝子（HRAS）は40年以上前に発見され、それ以来、新たな病原性がん遺伝子の数は着実に増加してきました。様々ながん原タンパク質を特異的に標的とする特異的な低分子阻害剤の発見、そしてがん遺伝子が生理的シグナル伝達を調節不全に陥らせ、様々ながん種や発達症候群を引き起こす仕組みの包括的なメカニズム解析は、がん研究分野における将来の発展につながる可能性があります。急速に拡大するがん遺伝子分子研究分野を探求し、本特集号の目的は、臨床ニーズを満たす実用的なトランスレーショナル指標を生み出すことでした。[10]

がんに重要と考えられる遺伝子は、その有害な変異が機能喪失をもたらすか機能獲得をもたらすかによって、2つのカテゴリーに分けられます。プロトオンコゲンの機能獲得型変異は、細胞が本来増殖すべきでないときに増殖を促しますが、腫瘍抑制遺伝子の機能喪失型変異は、通常は細胞数を制御するための抑制から細胞を解放します。がん遺伝子と呼ばれる変異遺伝子は、特定の細胞株を悪性増殖へと誘導する能力があり、この能力は、優勢な影響を与える後者の変異を特定するために時折利用されます。

がん遺伝子の多くは、以前の宿主細胞から遺伝情報を運ぶウイルスベクター感染によって動物に導入され、がんを引き起こすことが最初に発見されました。がん遺伝子を特定するもう一つの方法は、ヒトのがん細胞における変異や、がんにとって重要な遺伝子の存在を示唆する可能性のある染色体転座によって活性化される遺伝子を探すことです。[11]

がん患者は一般的に、臨床パラメータに基づいて分類され、個々の患者に最適ながん治療が提供されます。例えば、急性白血病患者をリンパ性白血病患者と骨髄性白血病患者に分けることは重要です。なぜなら、それぞれの病型に最適な治療法が異なるからです。特定の疾患においても、予後不良群では治癒を達成するためにより積極的な治療が必要となる場合があるため、予後良好群と予後不良群の患者を識別することは有用です。がん遺伝子は、特定のヒトがんの予後マーカーです。N -myc増幅は、小児神経芽腫の予後不良を予測する独立した決定因子です。N-myc増幅が認められる小児は、病期に関わらず生存期間が短くなります。そのため、治療努力は、この予後不良群への治療強化に集中されます。[12]

歴史

がん遺伝子の理論は、ドイツの生物学者テオドール・ボヴェリによって1914 年の著書『Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (悪性腫瘍の起源について)』で予見され、その中で彼は腫瘍の発生中に増幅される(im Permanenten Übergewicht)がん遺伝子(Teilungsfoerdernde Chromosomen)の存在を予測しました。[13]

その後、「がん遺伝子」という用語は、1969年に国立がん研究所の科学者ジョージ・トダロとロバート・ヒューブナーによって再発見されました。[14]

最初に確認されたがん遺伝子は1970年に発見され、SRC（サルコーマの略称で「サーク」と発音）と名付けられました。SRCはニワトリレトロウイルスのがん遺伝子として初めて発見されました。カリフォルニア大学バークレー校のG・スティーブ・マーティン博士による実験により、SRCが感染時にがん遺伝子として作用するウイルスの遺伝子であることが実証されました。[15] v-Srcの 最初のヌクレオチド配列は、1980年にAP・チェルニロフスキーらによって解読されました。 [16]

1976年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のドミニク・ステラン博士 （フランス語）、J・マイケル・ビショップ博士、ハロルド・E・ヴァーマス博士は、がん遺伝子がヒトを含む多くの生物に見られる活性化プロトオンコゲンであることを実証しました。ビショップ博士とヴァーマス博士は、レトロウイルスがん遺伝子の細胞起源の発見により、1989年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [17]

ロバート・ワインバーグ博士は、ヒトの膀胱がん細胞株で初めてヒトがん遺伝子を発見したことで知られています。 [18] [19]がん化につながる変異の分子的性質はその後、スペインの生化学者マリアーノ・バルバシッドによって単離・特徴付けられ、 1982年にネイチャー誌に発表されました。[20]バルバシッド博士はその後数か月かけて研究を拡大し、最終的にがん遺伝子がHRASの変異対立遺伝子であることを発見し、その活性化メカニズムを特徴付けました。

がん遺伝子によってコードされるタンパク質は、がんタンパク質と呼ばれます。[21]がん遺伝子は、腫瘍形成細胞の増殖に関連するタンパク質の調節または合成において重要な役割を果たします。一部のがんタンパク質は腫瘍マーカーとして認められ、使用されています。

原癌遺伝子

プロトオンコゲンは、突然変異または発現の増加により、がん遺伝子になる可能性がある正常な遺伝子です。プロトオンコゲンは、細胞の成長と分化を制御するのに役立つタンパク質をコードしています。プロトオンコゲンは、通常、タンパク質産物を介して、シグナル伝達と有糸分裂シグナルの実行に関与しています。活性化変異を獲得すると、プロトオンコゲンは腫瘍誘発因子、つまりがん遺伝子になります。[22]プロトオンコゲンの例には、RAS、WNT、MYC、ERK、およびTRKがあります。 MYC 遺伝子は、バーキットリンパ腫に関係しており、これは染色体転座によってエンハンサー配列が MYC 遺伝子の近くに移動したときに始まります。 MYC 遺伝子は、広く使用されている転写因子をコードしています。エンハンサー配列が間違って配置されると、これらの転写因子が非常に高い速度で生成されます。がん遺伝子のもう一つの例は、フィラデルフィア染色体上に存在するBcr-Abl遺伝子です。これは、9番染色体と22番染色体の転座によって引き起こされる慢性骨髄性白血病に見られる遺伝物質です。Bcr-Ablはチロシンキナーゼをコードしており、恒常的に活性化することで、制御不能な細胞増殖を引き起こします。（フィラデルフィア染色体に関する詳細は以下をご覧ください）

アクティベーション

原癌遺伝子から癌遺伝子へ

プロトオンコゲンは、本来の機能が比較的わずかに変化することで、がん遺伝子へと変化します。活性化には主に3つの方法があります。

  1. 原癌遺伝子の変異はタンパク質構造の変化を引き起こし、
    • タンパク質活性の増加
  2. 特定のタンパク質の量（タンパク質濃度）の増加は、
    • プロモーター領域の変異による遺伝子発現の増加
    • タンパク質の安定性が増し、細胞内での存在と活性が長くなる
    • 遺伝子重複（染色体異常の一種）
  3. 染色体転座（別の種類の染色体異常）
    • 発生する可能性のある染色体転座には 2 つの種類があります。
    1. 転座イベントは、癌原遺伝子を新しい染色体部位に移動させ、より高い発現につながる。
    2. 転座イベントにより、プロトオンコゲンと別の遺伝子が融合し、癌/腫瘍形成活性が高まった 融合タンパク質が生成される。
      • 恒常的に活性なハイブリッドタンパク質の発現。骨髄中の分裂幹細胞におけるこの種の変異は、成人白血病を引き起こす。
      • フィラデルフィア染色体は、この種の転座現象の一例です。この染色体は1960年にピーター・ノーウェルとデイビッド・ハンガーフォードによって発見され、22番染色体と9番染色体のDNA断片が融合したものです。22番染色体の切断端には「BCR」遺伝子が含まれており、これが9番染色体の「ABL1」遺伝子断片と融合します。これら2つの染色体断片が融合すると、遺伝子も融合し、新しい遺伝子「BCR-ABL」が生成されます。この融合遺伝子は、高いタンパク質チロシンキナーゼ活性を示すタンパク質をコードしています（この活性はタンパク質の「ABL1」部分によるものです）。このタンパク質の無秩序な発現は、細胞周期や細胞分裂に関与する他のタンパク質を活性化し、細胞の制御不能な増殖と分裂（細胞が癌化）を引き起こす可能性があります。その結果、フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病（前述の通り）だけでなく、他の形態の白血病とも関連している。[23]

がん遺伝子の発現はマイクロRNA（miRNA）によって制御される。miRNAは長さ21～25ヌクレオチドの小さなRNAで、遺伝子発現をダウンレギュレーションすることで制御する。[24]このようなマイクロRNA（オンコミールとして知られる）の変異は、がん遺伝子の活性化につながる可能性がある。 [25] アンチセンスメッセンジャーRNAは理論的にはがん遺伝子の影響を阻害するために使用できる可能性がある。

分類

がん遺伝子の分類にはいくつかの体系があるが[26]、まだ広く受け入れられている標準は存在しない。がん遺伝子は、空間的（細胞の外側から内側へ向かって移動する）と時系列的（シグナル伝達の「正常な」過程と並行する）の両方で分類されることがある。一般的に用いられるカテゴリーは以下の通りである。

追加の腫瘍遺伝子制御因子の特性は次のとおりです。

  • 成長因子は通常、特殊化した細胞または非特殊化した細胞から分泌され、細胞自身、近傍の細胞、あるいは遠隔細胞の増殖を誘導します。がん遺伝子は、通常は増殖因子を分泌しない細胞にも、成長因子を分泌させることがあります。その結果、がん遺伝子は自身の制御不能な増殖（オートクリンループ）と近傍細胞の増殖を誘導し、腫瘍形成につながる可能性があります。また、体の他の部位で成長ホルモンの産生を引き起こすこともあります。
  • 受容体チロシンキナーゼは、他のタンパク質にリン酸基を付加することで、それらのタンパク質のオン/オフを制御します。受容体キナーゼは、細胞表面の受容体タンパク質（細胞外からのタンパク質シグナルを受信し、それを細胞内に伝達するタンパク質）にリン酸基を付加します。チロシンキナーゼは、標的タンパク質中のアミノ酸チロシンにリン酸基を付加します。細胞外からのシグナルがなくても、受容体を恒久的に（構成的に）オンにすることで、がんを引き起こす可能性があります。
  • Rasは、GTPをGDPとリン酸に加水分解する小さなGTPaseです。Rasは成長因子シグナル伝達（EGF、TGFβなど）によって活性化され、成長シグナル伝達経路におけるバイナリスイッチ（オン/オフ）として機能します。Rasの下流エフェクターには、3つのミトゲン活性化プロテインキナーゼ、すなわちRaf（MAPキナーゼキナーゼキナーゼ、MAPKKK）、MEK（MAPキナーゼキナーゼ、MAPKK）、ERK（MAPキナーゼ、MAPK）があり、これらは細胞増殖を媒介する遺伝子を制御します。[37]

参照

参考文献

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