スタチン（またはHMG-CoA還元酵素阻害剤）は、コレステロールを低下させる薬剤の一種です。通常、心血管疾患のリスクが高い人に処方されます。[1]

低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールの運搬体は、脂質仮説によって説明されるメカニズムを通じて、アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患の発症に重要な役割を果たします。脂質低下薬であるスタチンは、LDLコレステロールを低下させる効果があり、心血管疾患の高リスク者に対する一次予防だけでなく、心血管疾患を発症した者に対する二次予防にも広く使用されています。 [2] [3] [4]

スタチンの副作用には、筋肉痛、糖尿病リスクの増加、特定の肝酵素の血中濃度異常などがあります。[5]さらに、まれではありますが重篤な副作用、特に筋肉障害、そして非常にまれに横紋筋融解症が起こります。[6] [7]

これらの薬は、コレステロール生成において中心的な役割を果たす酵素HMG-CoA還元酵素を阻害することで作用します。高コレステロール値は心血管疾患と関連しています。 [8]

スタチンには様々な形態があり、その中にはアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどがある。[9]スタチンと他の薬剤（エゼチミブ/シンバスタチンなど）の配合剤も利用可能である。このクラスは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されており、シンバスタチンもそのリストに含まれている。[10] 2005年の米国での売上高は187億米ドルと推定されている。 [11]最も売れているスタチンはアトルバスタチン（別名リピトール）で、2003年には史上最も売れた医薬品となった。[12]製造元のファイザーは2008年の売上高が124億米ドルだったと報告している。[13]

スタチンの使用による患者のコンプライアンスは、その有益性に関する確固たる証拠があるにもかかわらず、問題となっている。[14] [15]

医療用途

スタチンは通常、血中コレステロール値を下げ、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患のリスクを減らすために使用され、その効果の程度は根本的な危険因子や心血管疾患の病歴によって様々である。[16] 2022年のシステマティックレビューでは、全死亡率、心筋梗塞、脳卒中の3つのハードアウトカムの絶対リスク減少は、それぞれ0.8%、1.3%、0.4%（相対リスク：9%、29%、14%）であることが判明した。効果サイズとLDLコレステロール低下との関連は不明であり、試験間には有意な臨床的および統計的異質性があった。 [17] 臨床診療ガイドラインでは一般的に、低リスクの人はコレステロールを下げる食事と運動による生活習慣の修正から始めることを推奨している。このような方法で脂質低下の目標を達成できない人には、スタチンが役立つ可能性がある。[18] [19]この薬は性別に関係なく同様に効果があるようですが、[20]治療への反応には性別による違いがあることが報告されています。[21]

心血管疾患の既往歴がある場合、スタチンの効果は大きく左右されます。このことから、薬剤の使用は一次予防と二次予防という大まかなカテゴリーに分けることができます。[22]

一次予防

心血管疾患の一次予防については、米国予防医学タスクフォース（USPSTF）の2016年ガイドラインでは、冠動脈性心疾患の少なくとも1つの危険因子を持ち、年齢が40～75歳で、2013 ACC/AHA統合コホートアルゴリズムで算出された10年心疾患リスクが少なくとも10％の人にスタチンを推奨している。[22] [23] [24]冠動脈性心疾患の危険因子には、血中脂質異常、糖尿病、高血圧、喫煙などがある。[23]彼らは、算出された10年心血管疾患イベントリスクが7.5～10％以上である同じ成人に、低用量から中等量のスタチンを選択的に使用することを推奨した。[23] 70歳以上の人ではスタチンは心血管疾患のリスクを低下させるが、動脈で重度のコレステロール閉塞の病歴がある人だけである。[25]

ほとんどのエビデンスは、スタチンが高コレステロールだが心疾患の病歴がない人の心疾患予防にも有効であることを示唆している。2013年のコクランレビューでは、死亡リスクやその他の不良転帰の減少が認められたが、有害性のエビデンスは得られなかった。[4] 5年間治療を受けた138人につき1人の死亡者が少なくなり、治療を受けた49人につき1人の心疾患発症者が少なくなった。[11] 2011年のレビューでも同様の結論に達し、[26] 2012年のレビューでは、男女ともにスタチンの効果が認められた。[27] 2010年のレビューでは、心血管疾患の病歴がない状態での治療は、男性の心血管イベントを減少させるが女性の心血管イベントは減少させず、男女ともに死亡率の改善はないと結論づけられた。[28]同年に発表された他の2つのメタアナリシス（うち1つは女性のみのデータを使用）では、一次予防における死亡率の改善は認められなかった。[29] [30]

米国国立医療技術評価機構（NICE）は、心血管疾患を発症する推定10年リスクが10％を超える成人にスタチン治療を推奨しています。[31]米国心臓病学会および米国心臓協会のガイドラインでは、LDLコレステロールが190 mg/dL（4.9 mmol/L）以上の成人、またはLDL-Cが70～190 mg/dL（1.8～4.9 mmol/dL）の40～75歳の糖尿病患者、または心臓発作または脳卒中の10年リスクが7.5％以上の人に対して、心血管疾患の一次予防にスタチン治療を推奨しています。この後者のグループでは、スタチンの割り当ては自動ではなく、他のリスク要因やライフスタイルに対処し、スタチンの潜在的なベネフィットと副作用または薬物相互作用の可能性を比較検討し、インフォームド・プレフィニッシュで患者の希望を引き出す、医師と患者によるリスクに関する話し合いの後でのみ行うことが推奨されています。さらに、リスク判断が不確実な場合、家族歴、冠動脈カルシウムスコア、足首上腕血圧比、炎症検査（hs-CRP ≥ 2.0 mg/L）などの要因がリスク判断の材料となることが提案された。使用できる追加要因としては、LDL-C ≥ 160 mg/dL（4.14 mmol/L）または非常に高い生涯リスクが挙げられる。[32]しかし、Steven E. Nissenなどの批評家は、AHA/ACCガイドラインは適切に検証されておらず、リスクを少なくとも50％過大評価しており、観察されたリスクがガイドラインで予測されるよりも低い集団に基づいて、スタチンの恩恵を受けない人々にスタチンを推奨していると主張している。[33]欧州心臓病学会と欧州動脈硬化学会は、ベースラインの推定心血管スコアとLDL閾値に応じて、一次予防にスタチンを使用することを推奨している。[34]

二次予防

スタチンは、心血管疾患の既往歴がある人の死亡率を低下させるのに効果的である。[35]既往歴には多くの症状がみられる。定義的疾患には、動脈硬化症の存在下での過去の心臓発作、脳卒中、安定または不安定狭心症、大動脈瘤、またはその他の動脈虚血性疾患が含まれる。 [22]冠動脈性心疾患を発症するリスクが高い人への使用も推奨されている。[36]平均して、スタチンはLDLコレステロールを1.8 mmol/L（70 mg/dL）低下させることができ、これは長期治療後に心臓イベント（心臓発作、突然心臓死）の数が推定60％減少し、脳卒中のリスクが17％減少することを意味する。 [37]高強度スタチン療法ではより大きな効果が観察されている。[38]フィブラートやナイアシンに比べて、トリグリセリドを低下させ、HDLコレステロール（善玉コレステロール）を上昇させる効果は低い。 [39] [40]

脳卒中既往患者におけるスタチンの認知機能への影響を検討した研究はない。しかしながら、血管疾患患者を対象とした2つの大規模研究（HPSおよびPROSPER）では、シンバスタチンとプラバスタチンは認知機能に影響を与えなかったと報告されている。[41]

スタチンは心臓血管外科における手術成績の改善について研究されてきた。[42]スタチン群では死亡率と心血管イベントの有害事象が減少した。[43]

入院後、退院時にスタチン療法を受ける高齢者を対象とした研究があります。入院時にスタチンを服用していなかった心虚血患者は、入院後2年における主要な心臓有害事象および再入院のリスクが低いことが示されています。[44] [45]

比較効果

すべてのスタチンは、効力やコレステロール低下の程度に関係なく効果があるようです。[26] [46] [47]シンバスタチンとプラバスタチンは副作用の発生率が低いようです。[5] [48] [49]

女性と子供

2015年のコクランシステマティックレビューによると、アトルバスタチンはロスバスタチンと比較して、男性よりも女性においてコレステロール低下効果が大きいことが示された。[50]

小児では、スタチンは家族性高コレステロール血症の患者のコレステロール値を下げるのに効果的です。[51]しかし、長期的な安全性は不明です。[51] [52]生活習慣の改善だけでは不十分な場合は、8歳からスタチンの使用を開始すべきだと推奨する人もいます。[53]

家族性高コレステロール血症

スタチンは、家族性高コレステロール血症の患者、特にホモ接合性欠損症の患者では、LDLコレステロールを低下させる効果が低い可能性があります。[54]これらの患者は通常、LDL受容体遺伝子またはアポリポタンパク質B遺伝子のいずれかに欠陥があり、どちらも血液中のLDLの除去に関与しています。[55]スタチンは家族性高コレステロール血症の第一選択治療薬ですが、[54]他のコレステロール低下策が必要になる場合があります。[56]ホモ接合性欠損症の患者では、スタチンは高用量で、他のコレステロール低下薬と併用することで、依然として有効である可能性があります。[57]

造影剤腎症

2014年のメタアナリシスでは、スタチンが冠動脈造影/経皮的介入を受ける患者における造影剤腎症のリスクを53%低減できることが示されました。この効果は、既存の腎機能障害または糖尿病を有する患者においてより顕著でした。[58]

慢性腎臓病

慢性腎臓病と冠動脈疾患の患者における心血管疾患のリスクは同程度であり、スタチンがしばしば推奨される。[16]透析を必要としない慢性腎臓病患者におけるスタチン薬の適切な使用は、死亡率と主要な心臓発作の発生率を最大20%低下させる可能性があり、脳卒中や腎不全のリスクをそれほど増加させる可能性は低いという証拠がある。[16]

喘息

スタチンは、抗炎症経路を通じて喘息治療の補助的な役割を果たす可能性があることが確認されています。[59]喘息治療におけるスタチンの使用に関する質の低いエビデンスがありますが、喘息患者におけるこの治療法の有効性と安全性を判断するにはさらなる研究が必要です。[59]

副作用

最も重要な副作用は、筋肉の問題、糖尿病のリスク増加、肝障害による血中肝酵素の増加である。[5] [66]スタチンによる5年間の治療では、治療を受けた10,000人あたり75件の糖尿病、7.5件の出血性脳卒中、5件の筋肉障害が発生している。[35]これは、スタチンがコレステロールの生成に必要な酵素（HMG-CoA還元酵素）を阻害するためである可能性があるが、筋肉機能や糖の調節に重要なCoQ10の生成など他のプロセスにも影響を及ぼしている。[67]

その他の副作用としては、神経障害[ 68] [69]、 膵臓および肝臓の機能障害、性機能障害[70]などがある。このような事象の発生率は広く議論されているが、その理由の一つとして、低リスク集団におけるスタチンのリスク/ベネフィット比は有害事象の発生率に大きく依存することが挙げられる。[71] [72] [73]一次予防におけるスタチンの臨床試験のコクランメタアナリシスでは、スタチンで治療された患者にプラセボと比較して過剰な有害事象が発生したという証拠は見つからなかった。[ 4]別のメタアナリシスでは、スタチンで治療された人の有害事象はプラセボを投与された人に比べて39%増加したが、重篤な有害事象の増加は見られなかった。[74]ある研究の著者は、有害事象はランダム化臨床試験よりも臨床診療でより一般的であると主張した。[70]あるシステマティックレビューでは、臨床試験のメタアナリシスではスタチン使用に伴う筋肉痛の発生率が過小評価されているものの、横紋筋融解症の発生率は依然として「安心できるほど低い」ものであり、臨床試験で観察された値（1万人年あたり約1～2人）と同程度であると結論付けられました。[75]ロンドンの国立心肺研究所の国際循環器健康センターによる別のシステマティックレビューでは、スタチンを服用している人々が報告した副作用のうち、実際にはスタチンに起因するものはごくわずかであると結論付けられました。[76]

認知効果

複数のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、入手可能なエビデンスはスタチンの使用と認知機能低下との関連を支持していないという結論が出ている。[77] [78] [79] [80] [81] 65,000人以上を対象とした2010年の医療試験のメタレビューでは、スタチンが認知症やアルツハイマー病のリスクを低下させ、場合によっては認知機能障害を改善したという結論が出ている。[29] [更新が必要]さらに、患者中心の脳卒中患者の好む結果と有効性に関する研究 (PROSPER) [82]と健康保護研究 (HPS) の両方で、シンバスタチンとプラバスタチンは、血管疾患の危険因子がある患者や血管疾患の病歴がある患者の認知機能に影響を与えないことが実証された。[41]

スタチンによる可逆的な認知障害の報告がある。[83]米国食品医薬品局（FDA）のスタチンに関する添付文書には、この薬剤による重篤ではない可逆的な認知障害（記憶喪失、混乱）の可能性に関する警告が含まれている。[84]

筋肉

観察研究では、スタチンを服用している人の10～15%が筋肉の問題を経験しており、そのほとんどは筋肉痛です。[6]この割合はランダム化臨床試験で見られる割合よりもはるかに高く、[75]広範囲にわたる議論と討論の対象となっています。[35] [85]

筋肉痛などの症状のために、患者はスタチンの服用を中止することがよくあります。[86]これはスタチン不耐性として知られています。2021年にスタチン不耐性患者を対象に行われた二重盲検多重クロスオーバーランダム 化比較試験（RCT）では、筋肉痛などの副作用はアトルバスタチンとプラセボで同様であることがわかりました。[87]より小規模な二重盲検RCTでも同様の結果が得られました。[88]これらの研究の結果は、観察研究におけるスタチンの症状発現率が二重盲検RCTよりもはるかに高い理由を説明するのに役立ち、その差はノセボ効果によるものであり、症状は害の予期によって引き起こされるという考えを裏付けています。[89]

スタチンに関するメディア報道はしばしば否定的であり、患者向け​​リーフレットでは、スタチン治療中に稀ではあるものの重篤な筋障害が発生する可能性があると説明されています。こうした説明は、有害事象への期待感を抱かせます。ノセボ症状は現実に存在し、煩わしく、治療への大きな障壁となっています。そのため、スタチンは数多くの大規模RCTで心臓発作、脳卒中、死亡リスクを低下させることが証明されているにもかかわらず[90] 、多くの人が服用を中止してしまいます[91]。服用を継続する限り 、スタチンは服用を中止することになります。

横紋筋融解症（筋肉細胞の破壊）やスタチン関連自己免疫性ミオパチーなどの重篤な筋肉の問題は、治療を受けた人の0.1％未満に発生します。[92]横紋筋融解症は、今度は生命を脅かす腎障害につながる可能性があります。スタチン誘発性横紋筋融解症のリスクは、高齢、フィブラートなどの相互作用のある薬の使用、および甲状腺機能低下症により増加します。[93] [94]スタチンの使用により コエンザイムQ10（ユビキノン）レベルが低下します。 [95 ] CoQ10サプリメントはスタチン関連ミオパチーの治療に使用されることがありますが、2017年時点ではその有効性の証拠はありません。[96] SLCO1B1遺伝子（溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1B1 ）は、スタチンの吸収の調整に関与する有機アニオン輸送ポリペプチドをコードしています。この遺伝子の共通の変異は、ミオパチーのリスクを著しく増加させることが2008年に発見されました。[97]

1998年から2001年にかけて、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンといったスタチン系薬剤による治療を受けた患者は25万人以上に上る記録がある[98]。セリバスタチン以外のスタチン系薬剤による治療を受けた患者1万人あたりの横紋筋融解症の発症率は0.44人であった。しかし、セリバスタチンが使用された場合、あるいは標準的なスタチン系薬剤（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）とフィブラート系薬剤（フェノフィブラートまたはゲムフィブロジル）を併用した場合、リスクは10倍以上高かった。セリバスタチンは2001年に製造販売中止となった[99]。

一部の研究者は、フルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンなどの親水性スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンなどの親油性スタチンよりも毒性が低いと示唆しているが、他の研究では関連性は見つかっていない。[100] ロバスタチンは、筋線維損傷を促進する原因と考えられている遺伝子アトロギン-1の発現を誘導する。[100]腱断裂は起こらないと思われる。[101]

糖尿病

スタチンの使用と糖尿病発症リスクの関係は依然として不明であり、レビューの結果はまちまちである。[102] [103] [104] [105]高用量の方が効果は大きいが、心血管疾患の減少が糖尿病発症リスクを上回っている。[106]閉経後女性におけるスタチンの使用は、糖尿病発症リスクの増加と関連している。[107]スタチンの使用に関連する糖尿病発症リスクの増加の原因となる正確なメカニズムは不明である。[104]しかし、最近の研究結果では、 HMGCoARの阻害が重要なメカニズムであることが示唆されている。[108]スタチンは、インスリンというホルモン に反応して血流から細胞がグルコースを取り込むのを減少させると考えられている。[104]これが起こる一つの方法は、 GLUT1などの細胞へのグルコース取り込みを担う特定のタンパク質の生成に必要なコレステロール合成を阻害することであると考えられている。[104]

癌

いくつかのメタアナリシスでは、がんのリスク増加は認められず、リスク減少が認められたメタアナリシスもある。[109] [110] [111] [112] [113]具体的には、スタチンは食道がん、[114] 大腸がん、[115] 胃がん、[116] [117] 肝細胞がん、[118]また前立腺がんのリスクも減少させる可能性がある。[119] [120]肺がん、[121] 腎臓がん、[122] 乳がん、[123] 膵臓がん、[124]膀胱がんのリスクには影響がないと思われる。[ 125]

薬物相互作用

スタチンをフィブラート系薬剤やナイアシン（他の脂質低下薬）と併用すると、横紋筋融解症のリスクが年間1万人あたり約6.0人にまで増加します。[98]スタチンの高用量投与を受けている人やスタチンとフィブラート系の併用を受けている人は、肝酵素とクレアチンキナーゼのモニタリングが特に重要であり、筋肉のけいれんや腎機能の低下がみられる場合は必須です。[126]

グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース の摂取は特定のスタチンの代謝を阻害し、ビターオレンジにも同様の作用がある可能性がある。[127]グレープフルーツジュースに含まれるフラノクマリン（ベルガモチンおよびジヒドロキシベルガモチン）は、ほとんどのスタチン（ただし、ロバスタチン、シンバスタチン、および程度は低いがアトルバスタチンのみを主阻害剤とする）および他のいくつかの薬剤[128]（フラボノイド（ナリンギン）が原因と考えられている）の代謝に関与するシトクロムP450酵素CYP3A4を阻害する。これによりスタチン濃度が上昇し、用量依存性の副作用（ミオパシー/横紋筋融解症を含む）のリスクが高まる。一部のスタチン使用者に対するグレープフルーツジュースの摂取の絶対禁止については議論がある。[129]

米国食品医薬品局（FDA）は、プロテアーゼ阻害剤と特定のスタチン系薬剤との相互作用に関する処方情報の更新について医療従事者へ通知しました。プロテアーゼ阻害剤とスタチン系薬剤を併用すると、スタチンの血中濃度が上昇し、筋障害（ミオパチー）のリスクが高まる可能性があります。ミオパチーの中で最も重篤な横紋筋融解症は、腎臓に損傷を与え、腎不全を引き起こす可能性があり、致命的となる可能性があります。[130]

骨粗鬆症と骨折

研究によると、スタチンの使用は骨粗鬆症や骨折を予防する可能性がある一方で、骨粗鬆症や骨折を誘発する可能性があることがわかっています。[131] [132] [133] [134]オーストリアの全人口を対象とした横断的後ろ向き分析では、骨粗鬆症のリスクは使用される用量に依存することがわかりました。[135]

作用機序

HMG-CoA還元酵素に結合したアトルバスタチン：PDBエントリー1hwk [136]
HMG-CoA 還元酵素経路。スタチンは、律速酵素HMG-CoA 還元酵素を阻害することでこの経路をブロックします。

スタチンは、メバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を競合的に阻害することで作用する。スタチンは分子レベルで HMG-CoAと構造が類似しているため、酵素の活性部位に侵入し、本来の基質（HMG-CoA）と競合する。この競合により、HMG-CoA還元酵素がメバロン酸を生成する速度が低下する。メバロン酸は、最終的にコレステロールを生成するカスケードの次の分子である。ペニシリウム属やアスペルギルス属の菌類は、様々な天然スタチンを二次代謝物として生成する。これらの天然スタチンは、おそらく、生成菌と競合する細菌や菌類のHMG-CoA還元酵素を阻害する働きをする。[137]

コレステロール合成阻害

スタチンはHMG-CoA還元酵素を阻害することで、肝臓におけるコレステロール合成経路を阻害します。これは、循環コレステロールの大部分が食事ではなく体内で生成されるため、重要な意味を持ちます。肝臓がコレステロールを生成できなくなると、血中コレステロール値は低下します。コレステロール合成は主に夜間に起こると考えられているため[138] 、半減期の短いスタチンは効果を最大化するために通常夜間に服用されます。研究では、短時間作用型シンバスタチンを朝よりも夜間に服用した場合、LDLコレステロールと総コレステロールの減少効果が大きいことが示されています[139] [140]。しかし、長時間作用型アトルバスタチンでは差が見られませんでした[141]。

LDLの取り込みの増加

ウサギでは、肝細胞は肝臓コレステロール値の低下を感知し、LDL受容体を合成してコレステロールを循環血液から排除することでそれを補おうとする。[142]これは、膜結合型ステロール調節エレメント結合タンパク質を切断するプロテアーゼを介して達成され、このタンパク質は核に移行してステロール応答エレメントに結合する。ステロール応答エレメントはその後、様々なタンパク質、特にLDL受容体の転写を促進する。LDL受容体は肝細胞膜に輸送され、通過するLDL粒子とVLDL粒子に結合して肝臓への取り込みを媒介し、そこでコレステロールは胆汁酸塩やその他の副産物に再処理される。その結果、血中を循環するLDLが減少するという結果となる。[要出典]

特定のタンパク質のプレニル化の減少

スタチンは、HMG CoA還元酵素経路を阻害することにより、ファルネシルピロリン酸やゲラニルゲラニルピロリン酸などのイソプレノイドの下流合成を阻害する。RhoAなどのタンパク質のプレニル化阻害（およびそれに続くRho関連タンパク質キナーゼの阻害）は、少なくとも部分的には、スタチンによる内皮機能の改善、免疫機能の調整、その他の多面的な心血管系への効果に関与している可能性がある[ 143 ] [ 144] [145] [146] [ 147] [148]。また、LDLを低下させる他の多くの薬剤がスタチンと同様の心血管リスクに対する効果を研究で示していないという事実[149]や、スタチンによる癌の減少に見られる効果の一部を説明する可能性がある。[150]さらに、タンパク質プレニル化阻害効果は、筋肉痛（ミオパチー）[151]や血糖値の上昇（糖尿病）など、スタチンに関連する多くの望ましくない副作用にも関与している可能性がある。[152]

その他の影響

前述のように、スタチンは脂質低下作用を超えて、いわゆる「スタチンの多面的効果」を通じて動脈硬化の予防に作用する。 [146]スタチンの多面的効果については依然として議論の余地がある。[153] ASTEROID試験では、スタチン療法中にアテロームの退縮が超音波検査で直接的に示された。[154]研究者らは、スタチンが心血管疾患を予防するメカニズムとして、以下の4つの仮説を立てている（いずれも多くの生物医学研究の対象となっている）。[153]

  1. 内皮機能を改善する
  2. 炎症反応を調節する
  3. プラークの安定性を維持する
  4. 血栓の形成を防ぐ

2008年のJUPITER試験では、スタチンが高コレステロールや心臓病の病歴のない人には効果があることが示されましたが、炎症の指標である高感度C反応性タンパク質（hsCRP）値の上昇がある人にのみ効果があることが示されました。 [155]この研究は、研究デザインに欠陥があるとの批判を受けていますが、[156] [157] [158] JUPITER試験の主任研究者であるポール・M・リドカー氏は、これらの批判に対して長々と反論しています。[159]

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]

  1. ^インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430"で編集できます。

スタチンの標的であるHMG-CoA還元酵素は真核生物と古細菌の間で非常に類似しているため、スタチンは古細菌のメバロン酸生合成を阻害することで古細菌に対して抗生物質としても作用することがin vivoおよびin vitroで示されています。[160]便秘型の患者は腸内にメタン生成古細菌が多く存在するため、過敏性腸症候群の管理にスタチンを使用することが提案されており、これはスタチン使用の隠れた利点の一つである可能性があります。[161] [162]

利用可能なフォーム

スタチンは発酵由来と合成の2つのグループに分けられます。具体的な種類については以下の表をご覧ください。関連するブランド名は国によって異なる場合がありますのでご注意ください。

LDL低下作用の効力は薬剤によって異なります。セリバスタチンが最も強力で（重篤な横紋筋融解症のリスクがあるため、2001年8月に市場から撤退しました）、次いでロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンの順となっています（効力の低い順に）。[173]ピタバスタチンの相対的な効力はまだ完全には確立されていませんが、予備研究ではロスバスタチンと同程度の効力があることが示されています。[174]

食用キノコであるヒラタケには、天然にロバスタチンが含まれています。

スタチンには天然に存在するものもあり、ヒラタケや紅麹米などの食品に含まれています。ランダム化比較試験では、これらの食品が血中コレステロールを低下させる効果があることが示されていますが、試験の質は低いと判断されています。[175] 特許切れにより、2012年以降、大ヒットブランドのスタチンのほとんどがジェネリック医薬品となっています。これには、最も売れている[176]ブランド薬であるアトルバスタチンも含まれます。 [177] [178] [179] [180] [181] [182] [183]

  1. ^ 横紋筋融解症のリスクが増大するため、80 mg の投与は推奨されなくなりました。

歴史

心血管疾患の発症におけるコレステロールの役割は、20世紀後半に解明されました。[184]この脂質仮説は、コレステロールを低下させることで心血管疾患の負担を軽減しようとする試みを促しました。治療法は主に、低脂肪食などの食事療法と、クロフィブラート、コレスチラミン、ニコチン酸などの忍容性の低い薬剤で構成されていました。コレステロール研究者のダニエル・スタインバーグは、1984年の冠動脈一次予防試験でコレステロール低下が心臓発作や狭心症のリスクを大幅に低減できることが示されたものの、心臓専門医を含む医師の多くは納得していなかったと記しています。[185]学術界と製薬業界の科学者たちは、コレステロールをより効果的に低下させる薬剤の開発に取り組み始めました。アセチルコエンザイムAからコレステロールを合成する30段階のステップを含む、いくつかの潜在的な標的がありました。[186]

1971年、製薬会社三共に勤務していた日本人生化学者、遠藤章氏がこの問題の研究を始めました。研究により、コレステロールは主に肝臓でHMG-CoA還元酵素によって生成されることが既に示されていました。[12]遠藤氏と彼のチームは、メバロン酸が細胞壁や細胞骨格の維持に必要な多くの物質（イソプレノイド）の前駆体であることから、特定の微生物が他の生物から身を守るためにこの酵素の阻害剤を産生する可能性があると推論しました。[137]彼らが最初に特定した薬剤は、真菌ペニシリウム・シトリナムが産生する分子であるメバスタチン（ML-236B）でした。[要出典]

英国の研究グループがペニシリウム・ブレビコンパクタムから同じ化合物を単離し、コンパクチンと命名し、1976年に報告書を発表しました。[187]英国の研究グループは抗真菌作用について言及していますが、HMG-CoA還元酵素阻害については触れていません。[188] [189]メバスタチンは、腫瘍、筋肉の劣化、実験犬に時には死をもたらすという副作用があったため、市販されることはありませんでした。メルク社の主任科学者で後にCEOとなったP・ロイ・ヴァジェロスは興味を持ち、1975年から日本を数回訪れました。1978年までにメルク社はアスペルギルス・テレウスという菌からロバスタチン（メビノリン、MK803）を単離し、1987年にメバコールとして初めて市販しました。[12]

1990年代には、国民運動の結果、米国の人々はコレステロール値やHDLコレステロールとLDLコレステロールの違いに気づくようになり、様々な製薬会社が、三共やブリストル・マイヤーズ スクイブが製造したプラバスタチン（プラバコール）など、独自のスタチンの製造を始めた。1994年4月、メルク社がスポンサーとなったスカンジナビア・シンバスタチン生存研究の結果が発表された。研究者らは、後にメルク社がゾコールとして販売するシンバスタチンを、高コレステロールと心臓病を患う4,444人の患者で試験した。5年後、この研究では患者のコレステロールが35%減少し、心臓発作で死亡する確率が42%減少したと結論づけられた。[12] [190] 1995年、ゾコールとメバコールはともにメルク社に10億ドル以上の利益をもたらした。[12]

遠藤は自身の発見から利益を得ることはなかったものの、その先駆的な研究により、 2006年の日本国際賞と2008年のラスカー・ドベーキー臨床医学研究賞を受賞した。 [191]遠藤はまた、2012年にバージニア州アレクサンドリアの全米発明家殿堂入りを果たした。コレステロールに関する関連研究でノーベル賞を受賞したマイケル・S・ブラウンとジョセフ・ゴールドスタインは、遠藤について次のように述べている。「スタチン療法によって寿命が延びる何百万人もの人々は、すべて遠藤章のおかげです。」[192]

2016年時点で、スタチンの副作用を誇張した誤解を招く主張がメディアで広く報道され、公衆衛生に悪影響を及ぼしていた。[35]医学文献におけるスタチンの有効性に関する論争は、2010年代初頭に一般メディアで大きく取り上げられ、英国心臓財団の資金提供を受けた研究の著者らによると、2016年半ばまでの6か月間で、英国では推定20万人がスタチンの使用を中止した。その結果、今後10年間で心臓発作や脳卒中の発症件数が最大2,000件増加する可能性があると推定されている。[193]学術的なスタチン論争の予期せぬ影響として、科学的に疑問のある代替療法が広まった。クリーブランド・クリニックの心臓専門医スティーブン・ニッセン氏は、「私たちは、証明されていない治療法を宣伝するウェブサイトによって、患者の心と精神を勝ち取る戦いに負けつつある…」とコメントしている[194]。ハリエット・ホールは、「スタチン否定論」には疑似科学的な主張から、スタチンの効果の過小評価、副作用の過大評価まで、科学的証拠に反するさまざまなものがあると見ている。[195]

米国では いくつかのスタチンがジェネリック医薬品として承認されています。

  • ロバスタチン（メバコール）2001年12月[196] [197] [198]
  • プラバスタチン (プラバコール) 2006 年 4 月[199] [200] [201]
  • 2006年6月にシンバスタチン（ゾコール）[202] [203] [204]
  • アトルバスタチン（リピトール）2011年11月[205] [206] [207] [208]
  • 2012 年 4 月にフルバスタチン (Lescol) [209] [210]
  • ピタバスタチン（リバロ）とロスバスタチン（クレストール）2016年[211] [212]
  • エゼチミブ/シンバスタチン（バイトリン）とエゼチミブ/アトルバスタチン（リプトルゼット）2017年[213]

研究

スタチンの使用に関する臨床研究は、認知症[214] 、肺がん[215] 、核性白内障[216] 、高血圧[217]、[218]、前立腺がん[219]、乳がん[220]に対して実施されている。スタチンが肺炎に有効であるという質の高いエビデンスはない。[221]入手可能な試験は少数であり、多発性硬化症における補助療法または単独療法としてのスタチンの使用を支持していない。[222]

スタチンは標準的な抗うつ薬と併用すると心筋梗塞後のうつ症状を軽減する効果があるが、単独の治療としては効果的ではない。[223]

英国で行われたモデル研究では、心血管疾患の有無にかかわらず、スタチンを服用している70歳以上の人は服用していない人よりも健康状態が長くなっていることがわかった。[224] [225]

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