コレステロールはすべての動物の主要なステロールであり、体の組織、特に脳と脊髄、および動物性脂肪と油に分布しています。[3] [4]

コレステロールは全ての動物細胞で生合成され[5] 、動物細胞膜の必須の構造成分およびシグナル伝達成分である。脊椎動物では、典型的には肝細胞が最も多く産生する。脳では、アストロサイトがコレステロールを産生し、ニューロンに輸送する[6]。原核生物（細菌および古細菌）にはコレステロールは存在しないが、マイコプラズマなど、成長にコレステロールを必要とする例外もある[7] 。コレステロールは、ステロイドホルモン、胆汁酸[8]、ビタミンDの生合成の前駆体としても機能する。

血液中のコレステロール値の上昇は、特に低密度リポタンパク質（LDL、しばしば「悪玉コレステロール」と呼ばれる）と結合している場合、心血管疾患のリスクを高める可能性があります。[9]

フランソワ・プーレティエ・ド・ラ・サールは1769年に胆石中の固形コレステロールを初めて特定した。1815年、化学者ミシェル・ウジェーヌ・シェヴルールはこの化合物を「コレステリン」と名付けた。[10] [11]

語源

コレステロールという言葉は、古代ギリシャ語の chole-「胆汁」とstereos「固体」に、アルコールを表す化学 接尾辞 -olが加わったものです。

生理

コレステロールはすべての動物にとって必須です。ほとんどの細胞はコレステロールを合成できますが、コレステロールの大部分は肝細胞によって摂取または合成され、血液を介して末梢細胞に輸送されます。末梢組織におけるコレステロール濃度は、この取り込みと排出のバランスによって決定されます。[12]通常、脳コレステロールは末梢コレステロールとは分離しており、つまり、食事由来のコレステロールと肝臓由来のコレステロールは血液脳関門を通過しません。脳内では、アストロサイトがコレステロールを産生し、分配しています。 [13]

アストロサイトと肝細胞の両方におけるデノボ合成は、複雑な37段階のプロセスによって起こります。これは、スタチン系薬剤の標的であるメバロン酸またはHMG-CoA還元酵素経路から始まり、最初の18段階を包含します。その後、得られたラノステロールをコレステロールに変換する19段階が続きます。 [14]体重68kg（150ポンド）の男性は通常、1日に約1グラム（1,000mg）のコレステロールを合成し、体内には約35gのコレステロールが含まれており、そのほとんどは細胞膜内に含まれています。[要出典]

米国男性の典型的な1日あたりのコレステロール摂取量は307 mgです。[15]摂取されたコレステロールのほとんどはエステル化されているため、腸管での吸収が悪くなります。また、体は摂取したコレステロールの吸収を補うために、自身のコレステロール合成を抑制します。[16]これらの理由から、摂取後7～10時間は、食物中のコレステロールが血中コレステロール濃度にほとんど影響を与えません。逆に、ラットでは、血中コレステロールはコレステロール摂取量と反比例しており、ラットがより多くのコレステロールを摂取するほど、血中コレステロールは低くなります。[17]コレステロール摂取後の最初の7時間は、吸収された脂肪がさまざまなリポタンパク質（すべての脂肪を細胞外の水中へ輸送する）によって細胞外水に運ばれ、体中に分配されるため、コレステロール濃度が上昇します。[18]

植物は微量のコレステロールを生成します。[19]植物は大量に生成するフィトステロールは化学的に類似した物質で、腸管での再吸収をめぐってコレステロールと競合するため、コレステロールの再吸収を低下させる可能性があります。[20]腸内壁細胞がコレステロールの代わりにフィトステロールを吸収すると、通常はフィトステロール分子を消化管に排泄します。これは重要な保護メカニズムです。植物ステロールとスタノールを含む天然のフィトステロールの摂取量は、食習慣に応じて1日約200～300 mgです。[21]特別に設計されたベジタリアン実験食は、1日700 mg以上を摂取できるように作られています。[22]

関数

膜

コレステロールはあらゆる動物細胞膜に様々な程度で存在するが、原核生物には存在しない[23] 。コレステロールは膜の構築と維持に必要であり、生理的温度範囲における膜流動性を調節する。各コレステロール分子の水酸基は、膜リン脂質およびスフィンゴ脂質の極性頭部と同様に、膜を取り囲む水分子と相互作用する。一方、かさ高いステロイドと炭化水素鎖は、他の脂質の非極性脂肪酸鎖とともに膜に埋め込まれている。リン脂質の脂肪酸鎖との相互作用を通じて、コレステロールは膜のパッキングを増加させ、膜の流動性を変化させる[24]とともに膜の完全性を維持するため、動物細胞は細胞壁を構築する必要がない（植物やほとんどの細菌のように）。膜は硬くなることなく安定性と耐久性を維持し、動物細胞が形状を変えたり、動物が移動したりすることを可能にする。[要出典]

コレステロールの四環式環の構造は、分子がトランス構造をとるため細胞膜の流動性に寄与し、コレステロールの側鎖を除くすべてが硬く平面的になる。[25]この構造的役割において、コレステロールは中性溶質、 [26] 水素イオン、およびナトリウムイオンに対する細胞膜の透過性を低下させる。[27]

基質のプレゼンテーション

コレステロールは、基質提示という生物学的プロセスと、基質提示を活性化機構として利用する酵素を制御します。ホスホリパーゼD2（PLD2）は、基質提示によって活性化される酵素の明確な例です。[28]この酵素はパルミトイル化され、コレステロール依存性脂質ドメイン（「脂質ラフト」と呼ばれることもあります）へと輸送されます。ホスホリパーゼDの基質はホスファチジルコリン（PC）であり、これは不飽和脂肪酸で、脂質ラフト中にはほとんど存在しません。PCは、多価不飽和脂質であるホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）とともに、細胞の無秩序領域に局在します。PLD2はPIP2結合ドメインを有しています。膜中のPIP2濃度が上昇すると、PLD2はコレステロール依存性ドメインから離脱し、PIP2に結合します。そこで基質であるPCにアクセスし、基質提示に基づく触媒反応を開始します。[要出典]

基質提示：PLD（青い楕円形）はパルミトイル化によってコレステロール依存性脂質ドメイン（緑の脂質）に隔離される。PLDはまた、細胞の無秩序領域に位置するPIP2（赤い六角形）ドメイン（灰色の網掛け部分）にホスファチジルコリン（PC）とともに結合する。細胞内でコレステロールが減少するかPIP2が増加すると、PLDはPIP2に移行し、そこでPCに曝露されてホスファチジン酸（赤い球状の脂質）に加水分解される。

シグナリング

コレステロールは細胞シグナル伝達プロセスに関与しており、細胞膜における脂質ラフトの形成を助け、受容体タンパク質を高濃度のセカンドメッセンジャー分子に近接させます。[29]コレステロールとリン脂質（どちらも電気絶縁体）は多層構造をしており、神経組織に沿った電気インパルスの伝達速度を促進します。多くのニューロン線維では、シュワン細胞またはオリゴデンドロサイト膜の凝縮層から得られるためコレステロールを豊富に含むミエリン鞘が絶縁体として機能し、インパルスの伝導効率を高めます。[30]脱髄（ミエリンの喪失）は多発性硬化症の原因の一つと考えられています。[31]

コレステロールは、ニコチン性アセチルコリン受容体、GABA A受容体、内向き整流性カリウムチャネルなど、多くのイオンチャネルに結合し、その開閉を制御します。[32]コレステロールはエストロゲン関連受容体アルファ（ERRα）を活性化し、この受容体の内因性リガンドである可能性があります。[33] [34]この受容体の恒常的な活性特性は、コレステロールが体内に遍在するという事実によって説明できます。[34]コレステロール産生の減少による ERRα シグナル伝達の阻害は、スタチンやビスフォスフォネートの骨、筋肉、マクロファージに対する効果の重要な媒介因子として特定されています。[33] [34]これらの知見に基づき、ERRα を非オーファン化してコレステロールの受容体として分類すべきであると示唆されています。[33] [34]

化学前駆体として

細胞内において、コレステロールは様々な生化学的経路の前駆体分子です。例えば、カルシウム代謝におけるビタミンDの合成や、副腎ホルモンであるコルチゾールやアルドステロン、性ホルモンであるプロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、そしてそれらの誘導体を含む全てのステロイドホルモンの合成の前駆体分子です。[8] [35]

表皮

角質層は表皮の最外層です。[36] [37]角質層は、最終分化・脱核した角質細胞から構成され、これらは「レンガとモルタル」のような脂質マトリックス内にあります。[36] [37]コレステロールはセラミドや遊離脂肪酸とともに脂質モルタルを形成し、水分の蒸発を防ぐ不透水性バリアを形成します。一般的に、表皮脂質マトリックスは、セラミド（重量比約50%）、コレステロール（重量比約25%）、遊離脂肪酸（重量比約15%）の等モル混合物で構成され、少量の他の脂質も含まれています。[36] [37]コレステロール硫酸塩は、表皮の顆粒層で最高濃度に達します。その後、ステロイド硫酸スルファターゼによって、表皮の最外層である角質層で濃度が低下します。[38]表皮中のコレステロール硫酸塩の相対的な存在量は体の部位によって異なり、足のかかとが最も低い濃度を示しています。[37]

代謝

コレステロールは体内で循環しています。肝臓はコレステロールを胆汁中に排泄し、胆嚢に貯蔵された後、非エステル型の形で（胆汁を介して）消化管に排泄されます。通常、排泄されたコレステロールの約50%は小腸で再吸収され、血流に戻ります。[39]

生合成と制御

生合成

ほぼすべての動物組織は、アセチルCoAからコレステロールを合成します。すべての動物細胞（無脊椎動物の一部を除く）は、膜構造やその他の用途のためにコレステロールを産生しますが、その相対的な産生速度は細胞の種類や臓器機能によって異なります。1日あたりのコレステロール産生量の約80%は肝臓と腸で行われ、[40]他に、より高率に合成される部位としては、脳、副腎、生殖器などがあります。

体内での合成はメバロン酸経路から始まり、2分子のアセチルCoAが縮合してアセトアセチルCoAを形成します。続いて、アセチルCoAとアセトアセチルCoAが縮合して3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA ）を形成します。[41]

この分子はその後、HMG-CoA還元酵素によってメバロン酸へと還元されます。メバロン酸の生成はコレステロール合成における律速かつ不可逆的な段階であり、スタチン（コレステロール低下薬の一種）の作用点となります。[要出典]

メバロン酸は、2 つのリン酸化段階とATPを必要とする 1 つの脱炭酸段階を経て、最終的にイソペンテニルピロリン酸(IPP)に変換されます。

3 つのイソペンテニルピロリン酸分子がゲラニルトランスフェラーゼの作用により 凝縮してファルネシルピロリン酸を形成します。

その後、2つのファルネシルピロリン酸分子は小胞体内のスクアレン合成酵素の作用によって縮合してスクアレンを形成する。[41]

その後、オキシドスクアレンシクラーゼがスクアレンを環化してラノステロールを形成します。

最終的に、ラノステロールは、ブロッホ経路またはカンドゥッチ・ラッセル経路のいずれかの経路でコレステロールに変換されます。[42] [43] [44] [45] [46]コレステロールへの最後の19段階には、炭素を除去するためにメチル基を酸化するNADPHと酸素、アルケン基を移動させるムターゼ、およびケトンを還元するNADHが含まれます。

コンラート・ブロッホとフョードル・リネンは、コレステロールと脂肪酸の代謝を調節するメカニズムと方法に関するいくつかの発見により、1964年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。[47]

コレステロール合成の調節

コレステロールの生合成はコレステロール濃度によって直接制御されているが、その恒常性維持機構は部分的にしか解明されていない。食物摂取量の増加は内因性コレステロール産生量の減少につながり、食物摂取量の減少は逆の効果をもたらす。主な制御機構は、小胞体における細胞内コレステロールの感知をタンパク質SREBP （ステロール調節エレメント結合タンパク質1および2）が担う。[48]コレステロール存在下では、SREBPはSCAP（SREBP切断活性化タンパク質）とINSIG-1という2つのタンパク質に結合している。コレステロール濃度が低下すると、INSIG-1はSREBP-SCAP複合体から解離し、複合体はゴルジ体へと移動する。ここでSREBPはS1P（サイト1プロテアーゼ）とS2P（サイト2プロテアーゼ）によって切断される。これらの2つの酵素は、コレステロール濃度が低いときにSCAPによって活性化される。[要出典]

切断されたSREBPは核に移行し、転写因子としてステロール調節エレメント（SRE）に結合して多くの遺伝子の転写を刺激します。これらの遺伝子には、低密度リポタンパク質（LDL）受容体とHMG-CoA還元酵素が含まれます。LDL受容体は血流中のLDLを除去し、HMG-CoA還元酵素はコレステロールの内因性産生の増加につながります。[49]このシグナル伝達経路の大部分は、 1970年代にマイケル・S・ブラウン博士とジョセフ・L・ゴールドスタイン博士によって解明されました。1985年、両博士は研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました。その後の研究により、SREBP経路が脂質の形成と代謝、そして体内の燃料配分を制御する多くの遺伝子の発現をどのように制御するかが明らかになりました。[要出典]

コレステロール値が高い場合、コレステロールの合成は停止することがあります。HMG-CoA還元酵素は、触媒機能を担う細胞質ドメインと、分解のシグナルを感知する膜ドメインの両方を有しています。コレステロール（およびその他のステロール）の濃度が上昇すると、このドメインのオリゴマー化状態が変化し、プロテアソームによる分解を受けやすくなります。この酵素の活性は、AMP活性化プロテインキナーゼによるリン酸化によっても低下します。このキナーゼはATPの加水分解によって生成されるAMPによって活性化されるため、ATP値が低い場合、コレステロールの合成は停止します。[50]

血漿輸送と吸収の調節

脂質物流: カイロミクロン、VLDL、LDL、IDL、HDL などのリポタンパク質の形で生物内のトリグリセリドとコレステロールを輸送します。

コレステロールは単独では水にほとんど溶けない、つまり親水性である。そのため、血液中では非常に低濃度でしか溶解しない。コレステロールは効率的に輸送されるため、リポタンパク質に包み込まれる。リポタンパク質は、外側に両親媒性タンパク質と脂質を持つ複雑な円盤状粒子で、外側の表面は水溶性、内側の表面は脂溶性である。これにより、コレステロールは乳化によって血液中を移動することができる。両親媒性である未結合のコレステロールは、リン脂質やタンパク質とともにリポタンパク質粒子の単層表面を輸送される。一方、脂肪酸に結合したコレステロールエステルは、トリグリセリドとともにリポタンパク質の脂肪疎水性コア内を輸送される。[51]

血液中にはいくつかの種類のリポタンパク質が存在します。密度の低い順に、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（VLDL）、中密度リポタンパク質（IDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、高密度リポタンパク質（HDL）となります。タンパク質/脂質比が低いほど、リポタンパク質の密度は低くなります。異なるリポタンパク質内のコレステロールは同一ですが、一部は本来の「遊離」アルコール形態（粒子を取り囲む水に面したコレステロール-OH基）として、その他は粒子内に脂肪酸アシルエステル（コレステロールエステルとも呼ばれる）として運ばれています。[51]

リポタンパク質粒子は、複雑なアポリポタンパク質によって構成されており、通常、粒子あたり80～100種類の異なるタンパク質が含まれています。これらのタンパク質は細胞膜上の特定の受容体によって認識・結合され、脂質輸送粒子を現在摂取している特定の細胞や組織へと輸送されます。これらの表面受容体は、独自の分子シグネチャーとして機能し、体全体への脂肪分布を決定するのに役立ちます。[51]

最も密度の低いコレステロール輸送粒子であるカイロミクロンは、その殻の中にアポリポタンパク質B-48、アポリポタンパク質C、そしてアポリポタンパク質E（脳における主要なコレステロール輸送体）[52]を含んでいます。カイロミクロンは、エネルギーや脂肪産生のために脂肪酸を必要とする腸管から筋肉やその他の組織へと脂肪を運びます。使われなかったコレステロールは、コレステロールを多く含むカイロミクロン残渣に残り、肝臓によって血流へと吸収されます[51] 。

VLDL粒子は、肝臓で胆汁酸の合成に利用されないトリアシルグリセロールとコレステロールから生成されます。これらの粒子は殻にアポリポタンパク質B100とアポリポタンパク質Eを含み、動脈壁のリポタンパク質リパーゼによってIDLに分解されます。この動脈壁の分解によりトリアシルグリセロールが吸収され、循環コレステロール濃度が上昇します。IDL粒子はその後、2つのプロセスを経て消費されます。半分はHTGLによって代謝され、肝細胞表面のLDL受容体に取り込まれます。残りの半分は血流中でトリアシルグリセロールを失い続け、コレステロールを多く含んだLDL粒子になります。[51]

LDL粒子は血中コレステロールの主要な運搬体です。各粒子には約1,500分子のコレステロールエステルが含まれています。LDL粒子の殻には、末梢組織のLDL受容体によって認識されるアポリポタンパク質B100が1分子だけ含まれています。アポリポタンパク質B100が結合すると、多くのLDL受容体がクラスリン被覆小窩に集まります。LDLとその受容体は、エンドサイトーシスによって細胞内で小胞を形成します。これらの小胞はリソソームと融合し、リソソーム酸性リパーゼ酵素によってコレステロールエステルが加水分解されます。その後、コレステロールは膜生合成に利用されるか、エステル化されて細胞内に貯蔵され、細胞膜を阻害しないようにします。[51]

LDL受容体はコレステロールの吸収時に消費され、その合成は、細胞内におけるコレステロールの新規合成を制御するのと同じタンパク質であるSREBPによって、その存在に応じて制御されます。コレステロールが豊富な細胞では、LDL受容体の合成が阻害され、LDL粒子中の新たなコレステロールの取り込みが抑制されます。逆に、細胞内のコレステロールが不足している場合には、LDL受容体の合成は促進されます。[51]

このプロセスが制御不能になると、受容体を持たないLDL粒子が血液中に現れ始めます。これらのLDL粒子は酸化され、マクロファージに取り込まれ、マクロファージは充血して泡沫細胞を形成します。これらの泡沫細胞はしばしば血管壁に閉じ込められ、動脈硬化性プラークの形成に寄与します。コレステロールの恒常性の違いは、早期の動脈硬化（頸動脈内膜中膜肥厚）の発症に影響を与えます。[53]これらのプラークは心臓発作、脳卒中、その他の深刻な医学的問題の主な原因であり、いわゆるLDLコレステロール（実際にはリポタンパク質）が「悪玉」コレステロールという用語と関連付けられることにつながっています。[50]

HDL粒子は、コレステロールを肝臓に戻し、排泄するか、ホルモンを合成する他の組織に輸送すると考えられています。このプロセスは逆コレステロール輸送（RCT）と呼ばれています。[54] HDL粒子の数が多いと健康状態が良好になることが報告されていますが、[55] HDL粒子の数が少ないと動脈硬化性疾患の進行と関連しています。 [56]

代謝、リサイクル、排泄

コレステロールは酸化されやすく、オキシステロールと呼ばれる酸素化誘導体を容易に形成します。これらは、自動酸化、脂質過酸化への二次酸化、コレステロール代謝酵素による酸化という3つの異なるメカニズムによって形成されます。オキシステロールがコレステロール生合成を阻害することが示されたことで、オキシステロールへの大きな関心が高まりました。[57]この発見は「オキシステロール仮説」として知られるようになりました。オキシステロールは、ヒトの生理機能において、胆汁酸生合成への関与、コレステロールの輸送体としての機能、遺伝子転写の調節など、様々な役割を果たしています。[58]

生化学実験では、トリチウム標識コレステロールなどの放射性標識コレステロールが用いられます。これらの誘導体は保存中に分解するため、使用前にコレステロールを精製することが不可欠です。コレステロールは、小型のセファデックスLH-20カラムを用いて精製できます。[59]

コレステロールは肝臓で様々な胆汁酸に酸化されます。[60]これらは、グリシン、タウリン、グルクロン酸、硫酸塩と抱合されます。抱合型と非抱合型の胆汁酸の混合物は、コレステロール自体とともに肝臓から胆汁中に排泄されます。胆汁酸の約95%は腸から再吸収され、残りは便中に失われます。[61]胆汁酸の排泄と再吸収は、食物脂肪の消化と吸収に不可欠な腸肝循環の基礎となります。特定の状況下では、胆嚢内などでより濃縮されたコレステロールは結晶化し、ほとんどの胆石の主成分となります（レシチン胆石やビリルビン胆石も発生しますが、頻度は低くなります）。[62]毎日、最大1グラムのコレステロールが結腸に入ります。このコレステロールは、食事、胆汁、そして剥離した腸細胞に由来し、大腸細菌によって代謝されます。コレステロールは主にコプロスタノールに変換されます。コプロスタノールは吸収されないステロールで、便中に排泄されます。[要出典]

コレステロールは一般的に哺乳類に関連するステロイドですが、ヒト病原体である結核菌はこの分子を完全に分解することができ、その存在によって制御される多数の遺伝子を含んでいます。[63]これらのコレステロール制御遺伝子の多くは脂肪酸β酸化遺伝子の相同遺伝子であり、コレステロールのような大きなステロイド基質に結合するように進化してきました。[64] [65]

食事源

動物性脂肪はトリグリセリドの複雑な混合物であり、少量ではあるが、動物（およびヒト）の細胞膜を構成するリン脂質とコレステロール分子が含まれています。すべての動物細胞はコレステロールを生成するため、動物由来の食品には様々な量のコレステロールが含まれています。 [66]コレステロールの主な食物源としては、赤身肉、卵黄と全卵、レバー、腎臓、内臓、魚油、貝類、バターなどが挙げられます。[67]ヒトの母乳にも相当量のコレステロールが含まれています。[68]

植物細胞はコレステロールを、フィトステロールやステロイド グリコアルカロイドなどの他の化合物の前駆体として合成しますが、植物性食品にはコレステロールが微量しか含まれていないか、まったく含まれていません。[67] [69 ]アボカド、亜麻の種子、ピーナッツなどの一部の植物性食品にはフィトステロールが含まれており、腸管での吸収をめぐってコレステロールと競合し、食事性コレステロールと胆汁性コレステロールの両方の吸収を低下させます。[70]一般的な食事では、0.2グラム程度のフィトステロールが摂取されますが、これはコレステロールの吸収を阻害するのに十分な量ではありません。フィトステロールの摂取量は、LDLコレステロール値を下げる効果があるとされているフィトステロール含有機能性食品やサプリメントを摂取することで補うことができます。[71]

医療ガイドラインと推奨事項

2015年、米国保健福祉省と米国農務省の科学諮問委員会は、米国人のための食事ガイドライン2015年版において、食事中のコレステロールの摂取量のこれまでの推奨上限を1日300mgに引き下げ、「食事中のコレステロールをできるだけ摂取しない」という新たな推奨を加え、低コレステロール食と心血管疾患リスクの低下との関連性を認めた。[72]

アメリカ心臓協会とアメリカ心臓病学会による2013年の報告書では、特定のコレステロール制限値を設定するよりも、健康的な食生活パターンに焦点を当てることが推奨されています。これは、臨床医や消費者にとって実践が難しいためです。彼らは、コレステロール値が低いDASHダイエットと地中海式ダイエットを推奨しています。 [73]アメリカ心臓協会による2017年のレビューでは、心血管疾患のリスクを低減するために、飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸に切り替えることを推奨しています。 [74]

いくつかのサプリメントガイドラインでは、1日あたり1.6～3.0グラム程度の植物ステロールの摂取が推奨されています（カナダ保健省、EFSA、ATP III、FDA）。メタアナリシスでは、1日あたり平均2.1グラムの摂取でLDLコレステロールが12%減少することが示されました。[75]植物ステロールを補給した食事のメリットについても疑問視されています。[76]

臨床的意義

高コレステロール血症

50歳未満および60歳以上の男性および女性のコレステロール血症と死亡率

脂質仮説によれば、血中コレステロール値の上昇は動脈硬化につながり、心臓発作、脳卒中、末梢動脈疾患のリスクを高める可能性があります。血中LDL濃度の上昇、特にLDL濃度の上昇とLDL粒子径の縮小は、HDL粒子中のコレステロール含有量よりも動脈硬化に寄与するため、[9] LDL粒子はしばしば「悪玉コレステロール」と呼ばれます。細胞やアテロームからコレステロールを除去する機能を持つ高濃度の機能性HDLは、動脈硬化を防ぐ働きがあり、一般的に「善玉コレステロール」と呼ばれます。これらのバランスは主に遺伝的に決定されますが、体組成、薬剤、食事、[77]などの要因によって変化する可能性があります。[78] 2007年の研究では、血中総コレステロール値が心血管疾患および全死亡率に指数関数的な影響を与え、この関連性は若年層でより顕著であることが示されました。若年層では心血管疾患は比較的まれであるため、高コレステロールが健康に与える影響は高齢者の方が大きくなります。[79]

総コレステロール値ではなく、リポタンパク質分画（LDL、IDL、VLDL）の上昇は、動脈硬化の程度および進行と相関している。[80]逆に、総コレステロール値が正常範囲内であっても、主に小型LDL粒子と小型HDL粒子で構成されている場合があり、そのような状況ではアテロームの成長率が上昇する。IDEALおよびEPICの前向き研究の事後解析では、高HDLコレステロール値（アポリポタンパク質AIおよびアポリポタンパク質Bで調整）と心血管疾患リスクの上昇との関連が示され、「善玉コレステロール」の心臓保護的役割に疑問が投げかけられた。[81] [82]

約250人に1人がLDLコレステロール受容体の遺伝子変異を有し、家族性高コレステロール血症を引き起こします。[83]遺伝性高コレステロールには、PCSK9遺伝子やアポリポタンパク質B遺伝子の遺伝子変異も含まれる場合があります。[84]

高コレステロール血症は、飽和脂肪酸やトランス脂肪酸を減らすか除去する食事療法で治療できます。[85] [86]その後、スタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、モノクローナル抗体療法（PCSK9阻害剤）、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着剤などのさまざまな脂質低下剤のいずれかを服用することがよくあります。 [87]高コレステロール血症の治療に関する国際的なガイドラインがいくつかあります。[88]

スタチンとして知られるHMG-CoA還元酵素阻害剤を用いたヒト臨床試験では、リポタンパク質輸送パターンを不健康なパターンから健康的なパターンに変えることで、成人では現在コレステロール値が低いとされる人でも、心血管疾患の発症率が大幅に低下することが繰り返し確認されています。[89]研究では、スタチンの使用によりLDLコレステロール値を約38.7 mg/dL低下させると、心血管疾患と脳卒中のリスクが約21%低下することが示されています。[90]また、スタチンがアテロームの進行を抑制することも研究で明らかになっています。[91]その結果、心血管疾患の既往歴のある人は、コレステロール値（総コレステロール値が5.0  mmol / L [193 mg/dL]未満）に関係なく、スタチンの恩恵を受ける可能性があります。 [92]また、心血管疾患のない男性では、異常に高いコレステロール値を下げること（「一次予防」）による恩恵があります。[93]女性における一次予防は、もともと男性を対象とした研究の知見を拡張することによってのみ実践されていました。[94]なぜなら、2007年以前に実施された大規模なスタチン試験では、女性において全死亡率や心血管エンドポイントの有意な減少は示されなかったからです。[95]メタアナリシスでは、性別による有意な異質性なく、全死因死亡率と心血管死亡率の有意な減少が示されました。[96]

1987年の国立コレステロール教育プログラム成人治療パネルの報告書では、血中総コレステロール値は、正常血中コレステロール値200 mg/dL未満、高コレステロール境界値200～239 mg/dL、高コレステロール値240 mg/dL超であるべきと提言している。[97]アメリカ心臓協会は、総（空腹時）血中コレステロール値と心臓病リスクに関する同様のガイドラインを提供している。[85]スタチンはLDLコレステロールを低下させるのに効果的であり、心血管疾患のリスクが高い人の一次予防、および心血管疾患を発症した人の二次予防に広く使用されている。 [98]ヒトの世界平均総コレステロール値は、粗コレステロール値および年齢標準化コレステロール値ともに、1980年から2018年までの約40年間、男女とも約4.6 mmol/L（178 mg/dL）で推移しているが、地域差があり、西側諸国では総コレステロール値が低下している。[99]

より現代的な検査方法では、LDL（「悪玉」）コレステロールとHDL（「善玉」）コレステロールを別々に測定できるため、コレステロール分析はよりきめ細やかになります。望ましいLDL値は100 mg/dL（2.6 mmol/L）未満とされています。[100] [101]

血液検査の基準範囲は、HDL、LDL、総コレステロールの通常レベルと最適レベルを質量濃度とモル濃度で示しており、右側、つまり最も濃度が高い血液成分の中にオレンジ色で表示されています。

総コレステロールは、HDL、LDL、VLDLの合計として定義されます。通常、総コレステロール、HDL、トリグリセリドのみが測定されます。コスト上の理由から、VLDLは通常トリグリセリドの5分の1として推定され、LDLはフリードワルドの式（またはその変形）を用いて推定されます。推定LDL = [総コレステロール] - [総HDL] - [推定VLDL]。トリグリセリドが400 mg/dLを超える場合は、LDLを直接測定します。トリグリセリドが400 mg/dLを超える場合、推定VLDLとLDLの誤差が大きくなります。[102]

フレーミングハム心臓研究では、総コレステロール値が10 mg/dL（0.6 mmol/L）上昇するごとに、30年間の全死亡率が5％、CVDによる死亡率が9％上昇しました。50歳以上の被験者では、総コレステロール値が年間1 mg/dL（0.06 mmol/L）低下するごとに、全死亡率が11％、心血管疾患による死亡率が14％増加しました。研究者らはこの現象が、疾患自体が死亡リスクを高めるだけでなく、体重減少や​​食事ができないなど、血清コレステロールを低下させる無数の要因が変化するという別の相関関係によるものとしました。 [103]この効果は、フォアアールベルク健康監視および促進プログラムにおいて、全年齢の男性と50歳以上の女性でも示されました。この結果は、低コレステロール効果が若い回答者の間でも起こっていることを示しており、これは加齢とともに起こる虚弱性の指標であるという高齢者コホートにおける以前の評価と矛盾している。[104]

低コレステロール血症

コレステロール値が異常に低い状態は、低コレステロール血症と呼ばれます。この状態の原因に関する研究は比較的限られていますが、うつ病、癌、脳出血との関連を示唆する研究もあります。一般的に、低コレステロール血症は、基礎疾患の原因というよりは、結果であると考えられます。[79]コレステロール合成における遺伝的欠陥は、スミス・レムリ・オピッツ症候群を引き起こし、しばしば血漿コレステロール値の低下を伴います。甲状腺機能亢進症、あるいはLDL受容体の発現亢進を引き起こすその他の内分泌障害も、低コレステロール血症を引き起こす可能性があります。[105]

テスト

アメリカ心臓協会は、 20歳以上の人に対して4～6年ごとにコレステロール検査を行うことを推奨しています。[106] 2013年に発行されたアメリカ心臓協会の別のガイドラインでは、スタチン系薬剤を服用している人は、初回投与後4～12週間後にコレステロール検査を受け、その後は3～12ヶ月ごとに検査を受けるべきであると示されています。[107] [108] 45歳から65歳までの男性と55歳から65歳までの女性は1～2年ごとにコレステロール検査を受けるべきであり、65歳以上の高齢者は年1回検査を受けるべきです。[107]

12時間の絶食後、医療専門家が腕の静脈から血液サンプルを採取し、a)総コレステロール、b)HDLコレステロール、c)LDLコレステロール、d) トリグリセリドの脂質プロファイルを測定します。[3] [107]結果は「計算値」と表される場合があり、これは総コレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドの計算値であることを示します。[3]

コレステロール値が「正常」または「望ましい」レベルと判断されるのは、総コレステロール値が5.2  mmol /L（200 mg/dL）以下、HDL値が1 mmol/L（40 mg/dL、「高いほど良い」）以上、LDL値が2.6 mmol/L（100 mg/dL）未満、トリグリセリド値が1.7 mmol/L（150 mg/dL）未満の場合です。[107] [3]生活習慣、加齢、または糖尿病、高血圧、冠動脈疾患の家族歴、狭心症などの心血管リスク要因を持つ人の血中コレステロールは、異なるレベルで評価されます。[107]

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]

  1. ^インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430"で編集できます。

コレステリック液晶

いくつかのコレステロール誘導体（他の単純なコレステリック脂質の中でも）は、コレステリック液晶相を生成することが知られています。コレステリック相は実際にはキラル ネマティック相であり、温度変化によって色が変化します。そのため、コレステロール誘導体は液晶表示 温度計や感温塗料における温度表示に有用です。 [109]

立体異性体

天然コレステロール（上）と経口コレステロール（下）

コレステロールには、8つの立体中心から生じる256の立体異性体があります。生化学的に重要な立体異性体として、 nat-コレステロールとent-コレステロール（それぞれ天然コレステロールとエナンチオマーコレステロールの略）の2つがあります。[110] [111]天然に存在する唯一のコレステロール立体異性体はnat-コレステロールです。

追加画像

参照

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